鱼油对维持性血液透析患者炎症和骨矿物质水平的影响

梁琼仙，张海红，梁金桃，林 媚，谭晓军 （广东省开平市中心医院肾内科，广东江门 529300）

慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)是指各种原因导致的慢性肾脏实质和功能损害，目前其发病率和相关医疗费用不断上升，已成为全球性公共卫生问题。终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)往往伴随着钙、磷、甲状旁腺素和维生素D代谢的改变，从而可能会导致血管钙化、继发性甲状旁腺功能亢进和骨代谢疾病，如肾性骨营养不良、骨质疏松和继发性骨折等[1-2]。此外，维持性血液透析(HD)患者体内处于慢性炎症状态，血清促炎因子和C反应蛋白等水平显著升高[3]。部分炎症因子可刺激体内骨吸收，并抑制骨形成，是体内骨破坏过程的重要影响因素[4]。鱼油主要是指从多脂鱼类中提取的油脂，富含长链ω-3脂肪酸(fatty acids，FAs)如二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)和十二碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)，具有调节体内炎症和血脂水平的作用。近年来，有关鱼油对HD患者影响的相关研究越来越多[5]。然而，ω-3 FAs缓解HD患者炎症水平的效果目前尚存在一定争议。部分临床研究发现，ω-3 FAs对HD患者不同的炎症因子水平具有一定的缓解作用[6-8]，然而Kooshki等[9-11]却得出了相反的结论。此外，目前尚缺乏鱼油对HD患者骨矿物质水平影响的研究。为此，我们对HD患者在接受规律HD治疗的基础上服用鱼油，并观察鱼油对炎症和骨矿物质水平的影响，结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 病例与分组

本研究获医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。对2012年1月至2017年12月在我院接受治疗的HD患者74例随机分为对照组和观察组，每组37例。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)已接受6个月以上的规律HD治疗。排除标准：(1)合并严重心肺疾病；(2)怀孕；(3)合并感染；(4)合并急性肝脏疾病；(5)合并恶性肿瘤；(6)合并炎性疾病；(7)正在服用非甾体抗炎药物、激素、免疫调节药物等影响体内炎症水平的药物。两组患者的年龄、性别、体质量指数(BMI)、透析时间和合并疾病等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，详见表1。

表1 两组患者一般资料的比较

1.2 方法

对照组患者规律HD治疗，3次/周，每次4 h，使用透析机为费森尤斯4008S(德国)，透析器为聚醚砜膜APS15/18，血流量为250～300 mL/min，透析液流速为500 mL/min，普通肝素抗凝。观察组患者在对照组的基础上服用鱼油1 000 mg(含EPA 203 mg和DHA 148 mg)，3次/d，连续服用6个月。

1.3 观察指标

在治疗前和治疗6个月后抽取所有患者空腹静脉血样本，4 ℃下3 000 r/min离心15 min后取血清进行检测。骨保护素(osteoprotegerin，OPG)、碱性磷酸酶(ALP)和铁蛋白通过酶联免疫吸附法(ELISA)测定；血红蛋白(Hb)、白细胞(WBC)、铁蛋白、尿酸、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、钙、磷、甲状旁腺素(PTH)等指标通过临床检验常规方法获得。通过患者透析前后血尿素氮浓度、透析后体质量、透析时间和透析超滤量计算患者Kt/V值。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0统计软件对数据进行分析。计量资料以±s表示，组间比较采用t或配对t检验；计数资料用率(%)表示，组间比较采用χ2分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者相关实验室指标的比较

两组患者治疗前Hb、WBC、铁蛋白、尿酸、hs-CRP、钙、磷、PTH、ALP和OPG水平差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后对照组患者的铁蛋白水平显著高于治疗前(P＜0.01)；观察组患者的铁蛋白和钙水平亦高于治疗前，而hs-CRP水平则低于治疗前(P＜0.01)；且治疗后观察组患者的hs-CRP水平显著低于对照组，钙水平则高于对照组(P＜0.05或0.01)。Hb、WBC、尿酸、磷、PTH、ALP和OPG水平两组治疗后差异无统计学意义(P＞0.05)。详见表2。

2.2 两组患者不良反应发生率的比较

两组患者恶心呕吐和食欲下降发生率差异无统计学意义(P＞0.05)，详见表3。

3 讨论

目前，CKD患病率逐渐升高，为患者个人和社会带来了沉重的负担。研究发现，HD患者体内处于慢性炎症状态，与患者动脉粥样硬化、血管钙化和营养不良的发生发展息息相关，是HD患者高病死率的重要危险因素。HD患者红细胞膜磷脂中ω-3 Fas水平较正常人显著降低，促进了炎症反应和相应的并发症发生，且研究发现鱼油中的ω-3 FAs具有抗炎作用[12]。因此，鱼油有望可改善HD患者体内慢性炎症状态。

表2 两组患者相关实验室指标的比较 (±s，n=37)

表2 两组患者相关实验室指标的比较 (±s，n=37)

与治疗前比较：a P＜0.01；与对照组治疗后比较： b P＜0.05，cP＜0.01

组别对照组hs-CRP/(mg/L)83.31±10.15 80.49±11.42 84.13±11.15铁蛋白/(μg/L)558.83±85.67治疗前治疗后治疗前治疗后835.75±186.51 563.14±93.62 a a 71.57±12.13观察组ac治疗前治疗后治疗前治疗后组别对照组观察组Hb/(g/dL)9.27±1.48 9.16±2.11 9.21±1.74 9.22±2.31钙/(mg/dL)8.76±2.11 8.82±1.84 8.81±2.31 WBC/(×10)5.18±1.73 5.06±1.71 5.21±1.82 5.12±1.84磷/(mg/dL)6.44±1.84 7.11±1.76 6.53±1.96 7.21±1.83 9 9.77±1.95ab 840.31±191.85 PTH/(ng/L)218.51±50.15 223.37±55.42 215.84±55.84 218.61±57.74尿酸/(mg/dL)8.05±1.52 8.11±1.66 8.12±1.68 8.17±1.71 ALP/(IU/L)151.62±20.97 157.94±23.17 153.14±22.46 155.42±27.71 OPG/(ng/L)183.41±30.13 185.47±28.84 184.55±32.28 186.92±29.61

表3 两组患者不良反应发生率比较 例(%)

目前，ω-3 FAs对HD患者炎症指标影响的相关研究较少，而且由于研究类型、服用剂量、EPA/DHA比值和研究时长等差异，ω-3 FAs对HD患者炎症指标影响尚无统一结论。Saifullah等[6]发现HD患者连续3个月每天服用ω-3 FAs 1300 mg可显著降低血清CRP水平。Bowden等[8]发现HD患者连续6个月每天服用ω-3 FAs 1 560 mg可显著降低血清CRP水平。Rasic-Milutinovic等[7]也发现HD患者连续2个月每天服用鱼油 2 400 mg后血清hs-CRP水平显著降低。本研究同样发现，HD患者连续6个月每天服用鱼油3 000 mg(含EPA 203 mg和DHA 148 mg)后 血 清hs-CRP水平显著降低。然而，Kooshki等[9]发现HD患者连续10周每天服用ω-3 FAs 2 080 mg后血清CRP水平无明显变化。Poulia等[10]发现HD患者连续4周每天服用ω-3 FAs 1 680 mg后血清CRP水平无显著变化。Gharekhani等[5]发现HD患者连续4个月每天服用ω-3 FAs 1 800 mg后血清CRP水平无显著变化。近年来，研究发现尿酸与体内炎症水平相关，然而，Bouzidi等[13]发现HD患者每天服用ω-3 FAs 2.1 g，3个月后血尿酸水平无显著性变化。本研究同样发现HD患者连续6个月每天服用鱼油3 000 mg后体内血尿酸水平未发生显著变化。

炎症因子可对体内骨吸收和骨形成过程进行调节，是HD患者体内影响骨代谢的重要因素。OPG是一种生长因子受体，可促进体内破骨细胞分化成熟。鱼油对不同人群OPG水平的影响尚存在一定争议，且目前尚缺乏单纯鱼油制品对HD患者血清OPG水平影响的相关研究。体外细胞实验发现，EPA和DHA对MC3T3-E1成骨样细胞OPG的分泌无显著影响[14-15]。 Lappe等[16]发现绝经后妇女连续6个月服用金雀异黄素30 mg+维他命D3 800 IU+维他命K1 + ω-3 FAs 1 000 mg后血清OPG水平无显著变化。Fonolla-Joya等[17]发现绝经后妇女连续12个月每天饮用添加ω-3 FAs、油酸、可溶性纤维、矿物质、叶酸和维他命A、B1、B3、B5、B6、C、D、E的脱脂牛奶500 mL后血清OPG水平无显著变化。本研究发现，HD患者连续6个月每天服用鱼油3 000 mg后血清OPG水平无显著变化，与上述研究结果相似。然而，Kolahi等[18]发现类风湿关节炎女性患者连续3个月每天服用1 000 mg鱼油后血清OPG水平显著提高。Martin-Bautista等[19]发现高血脂患者连续1年每天饮用添加了ω-3 FAs、油酸、叶酸及维他命A、B6、D 和E的牛奶产品500 mL后血清OPG水平显著提高。

维生素D活性代谢产物1,25(OH)2D可促进小肠钙吸收。尿毒症环境下合成1,25(OH)2D的酶活性下降，从而导致体内1,25(OH)2D水平降低，进一步加重了患者低钙血症[20]。钙-ATP酶是体内钙吸收的重要调控靶点，研究发现DHA可通过提高体内钙-ATP酶活性促进十二指肠钙吸收[21-22]。此外，鱼油具有抗炎特性，对尿毒症环境和钙-ATP酶活性可起调节作用[23]。本研究发现，HD患者连续6个月每天服用鱼油3 000 mg后体内钙离子水平显著升高，这可能与鱼油通过提高钙-ATP酶活性或调节尿毒症环境并活化维生素D有关。然而，可能是由于鱼油剂量或者服用时间不足而未能对其他骨矿物质相关标记如OPG、ALP等产生显著调节效果。

血清铁蛋白是炎症反应中的急性反应物，炎症反应时体内浓度会显著升高，然而，目前鱼油对HD患者体内血清铁蛋白水平的影响尚无统一结论。Rasic-Milutinovic等[7]发现HD患者连续2个月每天服用鱼油 2 400 mg后血清铁蛋白水平显著降低。Gharekhani等[24]发现HD患者服用ω-3 FAs后血清铁蛋白水平显著升高。本研究发现治疗后两组患者铁蛋白水平均显著高于治疗前，但治疗后两组患者铁蛋白水平差异无统计学意义，这可能是与本研究治疗过程中患者接受HD治疗同时也接受了铁剂治疗有关。对照组和观察组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，说明服用鱼油安全，不良反应发生率低。

综上所述，鱼油可降低HD患者体内炎症水平，并提高血钙浓度，值得临床应用。