乌梅丸为基本方治疗肠易激综合征的Meta分析

陈秒旬， 郑耿东， 陈瑞芳

（1.广州中医药大学，广东广州 510006；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一组以腹部不适或腹痛伴大便形状异常及排便习惯改变为特征的临床症候群，且缺乏解释症状的细菌学、形态学及生化代谢异常的证据[1]。IBS在欧美国家患病率高达15%～24%；国内患病率有逐年上升趋势[2]，女性发病率高于男性，且发病有年轻化趋势，多见于年龄50岁以下人群[3]。IBS临床上可分为便秘型、混合型、腹泻型以及不确定型，其中以腹泻型为最多见[4]。IBS虽非急危重症，但对患者的生活质量及日常工作造成的损害程度与充血性心力衰竭、糖尿病、肝硬化及肾功能衰竭等慢性疾病大体等同[5]。目前该病发病机制及病因尚不完全明确，患者精神因素、肠道敏感性增高、肠道炎症、肠道动力学异常、脑肠轴相互作用以及遗传因素成为IBS发病机制及病因研究的主要关注点[6]。西医无根治IBS的方案，主要运用曲美布汀、匹维溴胺、洛哌丁胺等药物对症处理，但远期疗效不佳且复发率高。

已有研究证实，中医药治疗IBS可获得较好远期疗效且可减少不良反应[7]。中医古籍中无与IBS对应的病名，一般将IBS归属中医的“腹痛”、“泄泻”、“便秘”等范畴。IBS中医病因多牵涉内伤七情、外感六邪、饮食不节、阳气不足等。临床中该病多与患者情绪波动有关，如焦虑、暴躁、忧郁、激动等情绪均可诱发或加重症状。中医认为肝气久郁则乘脾伤脾。正如明代张景岳所言“凡遇怒气便作泄泻，必先以怒时挟食，致伤脾胃，故但有所犯，即随触而发，此肝脾二脏之病也。盖以肝木克土，脾气受伤而然。”乌梅丸为仲景名方，其主要功效为祛寒温脏，养血通脉，调和阴阳。其中乌梅养肝泻肝、化阴生津，当归养血濡润，党参健脾助运，桂枝、干姜、附子、花椒、细辛祛寒止痛、温运肠道，黄柏、黄连固阴清热。全方以酸甘滋阴，以酸苦泄热，以辛苦温阳通降。《伤寒论》中该方用于治疗胃热肠寒的蛔厥证，并提出“又主久利”，这与西医临床分型最多见的腹泻型相合。

乌梅丸融寒性药与热性药于一炉，避免了单用温肠或清热难以奏效的弊端。药理研究[8]表明，乌梅可改善肠道环境，促进胆汁分泌并具广谱抗菌作用；方中黄连、附子、桂枝、当归、细辛等可调整肠管运动。在抵抗肠道感染、恢复胃肠功能、调整胃肠蠕动方面，乌梅丸全方有其独特优势。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索常用数据库包括中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（Wanfang）、PubMed、the Cochrane library及Embase中的期刊论文、会议论文、学位论文等。检索时间均从建库时间至2018年8月。中文检索词包括：“肠易激综合征”、“肠易激”、“肠激惹”、“黏液性肠炎”、“过敏性肠炎”、“乌梅丸”、“乌梅丸加减”、“乌梅汤”、“乌梅汤加减”等。英文检索词主要包括：“irritable bowel syndrome”、“IBS”、“colic myoneusosis”、“allergic colitis”、“Wumei Decoction”、“Wumei Pills”、“modified Wumei Pills”、“modified Wumei Decotion”。

1.2 文献纳入标准 （1）文献类型为采用或未采用盲法的临床随机对照试验。文献的纳入对象的诊断主要参照2003年[9]、2006年版[10]RomeⅢ学术委员会制定的关于IBS的西医诊断标准，其性别、年龄、种族不限。（2）干预措施：对照组采用常规西药（包括中药单体黄连素）对照；试验组采用乌梅丸（汤）或以乌梅丸（汤）为基本方加减的中药（若合入其他方剂，则这个方剂的药物不超出4味）单独或联合常规西药治疗，剂型不限。（3）文献的结局指标：①文献的主要结局指标为临床疗效。疗效标准主要参照《中药新药临床研究指导原则》[11]和《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[12]，前者根据临床症状和评分法分为痊愈、显效、有效和无效4个等级，后者则包括显效、有效和无效3个等级。治愈是指患者症状、体征消失，症候积分减少≥70%。显效：患者症状、体征明显改善，50%≤症候积分减少＜70%。有效：患者症状、体征好转，35%≤症候积分减少＜50%。无效：患者症状、体征加重或无明显改善，症候积分仍在同一级别或高于原级别水平。分析时，总有效率包括治愈率、显效率及有效率。②文献的次要结局指标包括血浆P物质水平、不良反应、复发率及症状积分（参照《肠易激综合征中医诊疗共识意见2010版》[13]或《中药新药临床研究指导原则》[11]制定症候积分，按照无、轻、中、重程度分别记0、1、2、3分）。凡具备以上1项或多项结局指标的随机对照研究均可被纳入。

1.3 文献排除标准 ①个人经验、综述、基础研究、非随机对照试验、动物试验等相关文献；②干预措施不符合纳入标准，无明确的诊断标准及疗效评价指标的文献。

1.4 文献筛选和资料提取 按预先制定好的表格，由两位研究者独立进行文献筛选及数据提取，然后交叉核对，若遇意见分歧时，则请教第三方或者通过讨论以进一步明确。资料提取内容包括：作者、文献发表年份、样本量、性别、患者年龄、病程、干预措施、疗程、结局指标等。

1.5 纳入研究的质量评价 采用CochraneReviewer’s Handbook推荐的质量评价工具对纳入文献进行质量评价。评价内容包括：①随机序列产生方法；②盲法实施；③分配隐藏；④结果数据是否完整；⑤是否选择性报告；⑥其他相关偏倚来源。

1.6 统计方法 采用RevMan 5.3软件（Cochrane协作网提供）进行Meta分析。效应分析统计量中，计量资料采用平均差（MD），计数资料采用比值比（OR）或风险比（RR）及两者相对应的95%置信区间（CI）来表示。各研究结果出现异质性因素则进行亚组分析，并采用卡方检验。当亚组内各试验间P≥0.1且I2≤50%，表明试验间具备统计学同质性，Meta分析选择固定效应模型；反之，应分析异质性来源，对不存在临床或方法学异质性的试验，选择随机效应模型。设Meta分析的检验水准α=0.05，结果以森林图呈现，发表偏倚以漏斗图予以评价。

2 结果

2.1 文献检索结果 首次检索共获得126篇文献，均为中文文献，最终纳入13篇[14-26]，共有患者1 029 例。治疗组有 5 篇[14，17，24，25，26]单独采用乌梅丸（煎）进行治疗，有 6 篇[15，16，19，20，21，22]采用乌梅丸加减进行治疗，2篇[18，23]采用乌梅丸联合西药进行治疗。对照组均采用西药治疗。检索流程详见图1。纳入文献的基本特征见表1。

2.2 纳入研究的质量评价 最终纳入的13篇文献中，采用随机数字表法的有 5 篇[17，18，21，23，24]，有 2 篇为对照试验[15，16]，其余6篇均未说明具体随机方法；2篇文献报告采用盲法[14，16]，其余均未提及是否采用；所有试验皆未报告是否采用分配隐藏；有2篇文献提及未出现退出及脱落[14，15]，有1篇文献对照组试验过程中提到2例患者自行停药[16]，有4 篇文献提及“随访”[14，15，18，21]，但未明确指出具体随访时间，提到不良反应的共有 6 篇[14，15，16，16，23，25]。13篇文献的总体质量评价结果见图2。

图1 文献检索流程图Figure 1 Flow chart for literature retrieval

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 对纳入的13个研究进行总有效率的Meta分析。因I2=0%，表明各亚组试验间的总体异质性小，故采用固定效应模型。结果显示：与常规西药对比，采用乌梅丸（汤）加减单用（OR=3.03，95%CI[1.98，4.62]，P ＜ 0.000 01）或联合常规西药（OR=4.48，95%CI[1.90，10.59]，P=0.000 6）可提高总有效率；乌梅丸（汤）加减治疗IBS总体的总有效率优于常规西药（OR=3.28，95%CI[2.25，4.79]，P ＜ 0.000 01）。见图3。

2.3.2 治愈率 对11个研究进行治愈率的Meta分析，因I2=0%，表明各亚组试验间的总体异质性小，故采用固定效应模型。结果显示：与常规西药对比，采用乌梅丸（汤）加减单用（OR=2.59，95%CI[1.80，3.73]，P ＜ 0.000 01）可提高治愈率，但乌梅丸（汤）加减联合常规西药与常规西药组的治愈率比较差异无统计学意义（OR=1.87，95%CI[0.93，3.75]，P=0.08）；乌梅丸（汤）加减治疗IBS总体的治愈率优于常规西药（OR=2.42，95%CI[1.75，3.34]，P ＜ 0.000 01）。见图4。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 The general data of the included trials

2.3.3 复发率 对纳入的2个研究[18，21]进行复发率的Meta分析。因I2=0%，提示研究间异质性可忽略，故选择固定效应模型进行分析。结果显示：与常规西药对比，使用乌梅丸（汤）加减治疗IBS可降低临床复发率（RR=0.21，95%CI[0.11，0.41]，P＜0.000 01）。见图5。

2.3.4 血浆P物质水平 对纳入的3个研究[23，24，25]进行血浆P物质水平Meta分析，因I2=94%，提示研究间存在异质性，故选择随机效应模型进行分析。结果显示：与常规西药对比，乌梅丸（汤）加减治疗IBS可降低患者的血浆P物质水平（MD=15.33，95%CI[12.55，18.11]，P ＜ 0.000 01）。见图6。

2.4 症状积分和不良反应 共有7个试验[14，15，16，18，20，22，26]对症状积分做了统计。由于各试验的干预措施、计分标准、计分项目及计分选择时间不一致，故计分结果只能做描述性分析，无法行Meta分析。纳入研究的症状积分改善情况见表2。各研究者对患者症状的侧重点不同，其中：关注度最高是腹痛，有7个试验进行了该项症状统计；其次是腹泻、腹胀，有6个试验均进行了统计；再次是大便次数、大便性状、排便急迫感，有3个试验进行了统计；对于乏力等症状则关注较少。症状积分的差异与作者研究重点不同、所纳入的患者中医辨证分型不一致、个体差异等因素有关。但乌梅丸（汤）加减单用或联合西药在改善胃肠道症状上均明显优于西药（P＜0.05）。

图2 纳入研究的方法学质量评价Figure 2 Methodological quality evaluations of the included trials

图3 以乌梅丸（汤）为基本方治疗肠易激综合征的总有效率Meta分析森林图Figure 3 Forest plot for the total effective rate of Wumei Pills（Decoction）as the basic prescription in treating IBS

13项RCT中有6项报道了不良反应，其中试验组出现皮疹1例、失眠2例、恶心呕吐2例、口干1例、肝功能异常1例，对照组出现皮疹1例、失眠2例、口干1例、腹泻加重2例、肠鸣头晕及偶发困倦2例，但均未影响两者疗效，并在停药后自行缓解。两组不良反应率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明乌梅方（汤）加减联合西药并未增加不良反应。

2.5 发表偏倚评价 通过制作总有效率的漏斗图分析，结果可见图中不完全对称，提示可能存在发表偏倚。见图7。

3 讨论

图4 以乌梅丸（汤）为基本方治疗肠易激综合征的治愈率Meta分析森林图Figure 4 Forest plot for the cure rate of Wumei Pills（Decoction）as the basic prescription in treating IBS

图5 以乌梅丸（汤）为基本方治疗肠易激综合征的复发率Meta分析森林图Figure 5 Forest plot for the recurrence rate of Wumei Pills（Decoction）in treating IBS

图6 以乌梅丸（汤）为基本方降低肠易激综合征患者血浆P物质水平的Meta分析森林图Figure 6 Forest plot for Wumei Pills（Decoction）as the basic prescription in decreasing the plasma substance P level of IBS patients

本研究Meta分析结果显示以乌梅丸为基本方治疗IBS能改善其临床症状，提高总有效率、治愈率，降低复发率，改善血浆P物质水平，且安全性良好。在IBS的发生、发展中，胃肠运动异常、内脏感觉过敏、心理压力、肠道菌群失调和遗传易感性等因素起重要作用。现代药理研究表明：乌梅丸在控制炎症、修复黏膜损害、调整胃肠功能方面有良好效果[27]；乌梅提取液可抑制肠道多种杆菌及球菌；乌梅丸组成药物细辛和附子中的乌头碱可抗炎镇痛，且细辛还可提高免疫力及抗变态反应[28，29]；乌梅丸的干姜有保护胃黏膜、抗病原微生物作用[30]。桂枝、干姜、人参、当归、附子等可增强机体免疫功能，调节胃肠运动。故乌梅丸具有抗炎、抑菌、调整肠道功能、增强免疫等作用，对治疗IBS有确切的疗效。

本研究具有以下局限性：（1）所纳入的13个试验方法学质量偏低，有5篇采用随机数字表法，2篇为半随机对照试验，其余仅提及“随机”，未做详细说明。报告实施盲法有2项，其余均未提及。所有试验均未提及分配隐藏方案。以上可导致各类偏倚发生。（2）干预措施不统一，治疗组乌梅丸（汤）加减的中药不完全相同，使干预措施呈现多样化，影响因素众多，但主要干预措施均可认为是以乌梅丸（汤）基本方加减。对照组的西药亦不尽相同。因此本研究结果只能反映以乌梅丸（汤）为基本方加减治疗IBS的总体趋势。（3）所纳入研究记录的疗程为14～56 d，差异较大；报道退出及脱落情况的有2项，但未行患者意向治疗（ITT）分析；随访观察有4个试验提及随访时间不等，有3个月，亦有6个月，余研究均未提及。（4）疗效指标无统一判定标准，纳入文献中共有7个试验评估治疗前后胃肠道症状积分，且结果均表明以乌梅丸（汤）为基本方治疗IBS改善胃肠道症状优于常规西药，但因为各项试验的评估时间、计分方式、评估标准以及各研究所关注的症状不完全一致，故未对此进行Meta分析。

表2 纳入研究的症状积分改善情况Table 2 The improvement of symptom scores in the included trials

图7 纳入文献发表偏倚的漏斗图Figure 7 Funnel plot for the publication bias of the included trials

综上，相比常规西药治疗方案，以乌梅丸为基本方加减治疗IBS可显著提高临床疗效，改善胃肠道症状，降低复发率，改善血浆P物质水平，且较为安全。由于本研究所纳入研究的质量不高、样本量偏少，导致一定偏倚存在。为给临床运用以乌梅丸为基本方治疗IBS提供可靠度更高的循证医学证据，应进行多中心、大样本、高质量的进一步随机对照研究。