高频超声预测甲状腺微小癌的临床研究

赖雪恩 吕亚庆 张蕾 王晓东

广州中医药大学第一附属医院（广州510000）

甲状腺微小癌（thyroid microcarcinoma，TMC）是指肿瘤直径≤1.0 cm 的甲状腺癌。而TMC 又称为隐匿性甲状腺癌，在临床上往往无症状，仅依靠颈部触诊大多无法对其作出诊断。根据最近CA杂志［1］发布的2018 全球癌症统计报告显示：甲状腺癌发病趋势呈全球快速上升，在发病率方面排名第九名，所以术前对甲状腺微小癌作出准确诊断显得格外重要。随着高频超声的发展和病理检查水平的提高，TMC 的检出率也在逐年提高。本次研究旨在分析TMC 的超声征象，建立预测TMC的模型，评估超声对TMC 的诊断价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析广州中医药大学第一附属医院2013年3月至2018年12月在我院接受手术治疗并经病理组织学证实的甲状腺微小结节的患者。纳入标准为：（1）甲状腺结节最大径≤1.0 cm；（2）术前经甲状腺彩超等常规检查，术后经病理组织学确诊为良性结节或微小癌。排除标准为：（1）甲状腺结节最大径＞1.0 cm；（2）无病理组织学确诊或病理结果不明确者；（3）超声声像图质量模糊者。

1.2 仪器与方法 仪器使用日立HI VISION Avius超声仪，高频线阵探头，探头频率为10.0～14.0 MHz。由两位具有5年以上甲状腺超声检查经验的医师在不知道病理结果的情况下进行每个结节的图像分析，观察的征象有以下9 个部分：（1）回声：回声水平分为低回声、非低回声（包括无回声、等回声和高回声），结节回声低于甲状腺实质为低回声，结节回声等于/高于甲状腺实质为等回声/高回声；（2）内部结构：分为实性和囊实性；（3）形态：分为规则、不规则；（4）边界：分为清晰、模糊；（5）钙化：分为无钙化、微小钙化和粗钙化（包括环形钙化斑和弧形钙化），其中微小钙化表现为散在分布的点状强回声光斑（直径＜1 mm），后方不伴有彗尾征，后方伴或不伴声影；（6）纵横比（以病灶和皮肤的垂直最大径与病灶和皮肤的平行最大径之比）：分为纵横比＜1、≥1；（7）后方回声：分为无变化、减低和增强；（8）与甲状腺被膜的关系：分为清晰、模糊；（9）血流情况：按照Adler 分级法［2］分为0 级、1 级、2 级和3 级。

1.3 统计学方法 统计方法采用STATA 12.0 软件进行分析处理，计量资料描述用均数± 标准差表示，计数资料以例数（n）和百分数（%）表示。计量资料的组间比较采用t检验，计数资料的比较采用χ 2检验。病理结果良恶性作为应变量，上述超声声像图观察的征象作为自变量先进行单因素分析，再将P ＜0.1 的自变量进行二变量逐步Logistic 回归。对回归参数采用Wald χ2检验，对整个模型拟合情况进行似然比检验及Hosmer-Lemeshow 检验，并用ROC 曲线评价Logistic 模型的预测能力。上述所有检验结果均以P ＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 共纳入185 例患者197 个甲状腺结节，其中良性结节（图1）为71 个（36%）、TMC（图2）126 个（64%），其中乳头状癌120 个，髓样癌4 个，滤泡癌1 个，低分化癌1 个。良恶性结节两组的年龄分别为（48.38 ±11.84）岁、（45.41 ± 11.86）岁，男女性别比例分别为15/49、31/90，病灶最大径分别为（0.80 ± 0.19）cm、（0.78 ± 0.21）cm。经统计学计算，年龄、性别、病灶大小对是否患TMC 差异均无统计学意义。

2.2 超声声像图特征 与良性结节相比，TMC 的超声征象主要为：低回声（125/126，99.21%，P ＜0.001），实性（123/126，97.62%，P ＜0.001），形态不规则（113/126，89.68%，P ＜0.001），边界模糊（117/126，92.86%），微小钙化（79/126，62.70%），纵横比≥1（79/126，62.70%），后方回声无变化（102/126，80.95%），与甲状腺被膜清晰（76/126，60.32%），血流Ⅰ级（48/126，38.10%）。

两者比较结果显示差异有显著统计学意义的指标有（表1）：回声水平、内部结构、形态、边界、有无钙化、纵横比、后方回声、结节与甲状腺被膜关系，上述指标均P＜0.001，有统计学差异。良恶性结节与血流分级意义不大（P=0.62）。

图1 典型甲状腺良性结节Fig.1 Typical thyroid benign nodules

图2 典型甲状腺恶性微小结节Fig.2 Typical thyroid malignant micronodules

2.3 超声预测TMC 的模型 根据多因素Logistic回顾模型显示，预测TMC 的超声声像图特征有：形态不规则（OR=79.47）、低回声（OR=59.89）、实性（OR= 56.03）、边界模糊（OR= 18.83）、纵横比≥1（OR= 15.37）、微小钙化（OR= 8.82）、与甲状腺被膜关系模糊（OR= 7.13），而后方回声无变化（OR= 0.95）的OR＜1，故与恶性风险相关性意义不大。上述声像图特征的诊断价值见表3，最后入选回归模型的是：结节的形态、内部结构、纵横比、钙化类型和结节与甲状腺被膜的关系，而回声水平、边界、后方回声未入选回归模型（表2）。将上述超声声像图特征进行二变量逐步Logistic 回归，建立Logistic 回归方程如下：Logit（P）= 0.004 7+ 53.59 × 形态+ 14.81 × 内部结构+ 8.47 × 纵横比+ 4.98 × 与甲状腺被膜关系+ 2.19 × 微小钙化。各个变量的回归系数的P ＜0.05（表3），对模型进行Hosmer-Lemeshow 检验得出统计量＞0.5，显示该模型具有较好的拟合度精度。

表1 甲状腺良恶性结节的声像图特征Tab.1 Ultrasonic features of benign and malignant thyroid nodules

2.4 ROC 分析 采用ROC 曲线测得曲线面积为0.972 6，该公式诊断TMC 的敏感度、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确性分别为93.65%、90.14%、94.40%、88.89%和92.39%。见图3。

表2 Logistic 回归模型分析结果Tab.2 Logistic regression model analysis results

表3 声像图特征对甲状腺微小癌的诊断价值Tab.3 Diagnostic value of ultrasound features in TCM

图3 Logistic 回归模型ROC 曲线Fig.3 ROC curve of Logistic regression model

3 讨论

TMC 是甲状腺癌的一种亚型，组织学上最常见的是甲状腺微小乳头状癌，其他少见类型如滤泡癌、髓样癌。有研究报道［3］，过去35年美国的甲状腺癌发病率迅速上升了2.9倍，其中39%为TMC，但恶变率比较低［4］。而由于超声方便、价廉等优点，且超声诊断仪的诊断灵敏度不断提高，已成为检查TMC 的主要手段，楼军等［5］报道超声诊断TMC 的特异度和敏感度分别为89.0%和98.0%。本研究中，男女性的发病率比≈1∶3，甲状腺微小癌的发病年龄主要集中于30～50 岁，与以往的文献［6］报道类似。虽然TMC 多处于稳定状态，但仍有一部分TMC 具有侵袭性发展的可能，发生远处淋巴结转移，所以早期的诊断、干预有重要的意义。

本研究用Logistic 回归分析的方法，从上述声像图特征中筛选出具有预测甲状腺微小癌的五个独立危险因素：形态不规则、实性、纵横比≥1、与甲状腺被膜关系不清晰、微小钙化。

TMC 的超声典型表现是形态不规则、边界不清或分叶，部分结节可出现微小毛刺征或蟹足样改变，其病理基础为肿瘤组织不同部位向周围甲状腺组织浸润的速度及周围组织对其生长限制不一致［7］，从而声像图表现为边界模糊不清。本次研究中形态不规则诊断甲状腺微小癌的特异度、敏感性、准确性、阳性预测值分别为90.14%、89.68%、89.85%、94.17%，是首先进入Logistic 回归模型的征象，且它的OR值为53.59。

正常甲状腺组织是由滤泡上皮细胞及滤泡旁细胞组成的，内含甲状腺胶质等液性成分。而TMC 镜下表现则为，增生的肿瘤细胞替代了原有的甲状腺滤泡组织，这种成分由液性向实性的变化导致声像图上结构、回声的改变。本研究中微小癌内部结构为实性的敏感度高达97.62%，也进一步验证了上述观点。

纵横比≥1 对诊断TMC 具有特异度，以往文献［4］报道，纵横比≥1 诊断甲状腺恶性结节的特异度、阳性预测值分别为92.30%、87.80%。在本次研究中，纵横比对于诊断TMC 同样具有指导意义，特异度高达90.14%。然而该现象产生的机制尚不清楚，有研究［8］认为，在甲状腺癌早期，结节前后方向上的癌细胞处于分裂期，生长速度较快，而其他方向上的癌细胞则处于相对静止期，彼此的生长速度不同，导致结节前后径大于左右径或上下径。

微小钙化是诊断TMC 的重要指标之一，本研究中微小钙化预测TMC 的特异度为84.00%，但TMC 病灶钙化的机制尚不清楚，微钙化病理基础为砂砾体，大多数认为砂砾体继发于那些远离乳头基底的肿瘤细胞缺血坏死［9］，也有观点认为砂粒体是在肿瘤细胞快速生长过程中，纤维成分和血管增生导致的钙盐沉积［10］。

TMC 病灶隐匿、体积小，临床症状及体征不明显，容易漏诊，而且CT、MRI、放射性核素扫描等检查也难以诊断，而超声对于甲状腺微小结节的检出率明显高于其他检查，所以，它对甲状腺微小良恶性结节的术前评估具有指导意义。本研究分析了甲状腺微小结节的9 个超声征象，经过Logistic回归分析，筛选出5 个对诊断微小癌有意义的指标，同时成功建立Logistic 回归模型，其预测概率ROC 曲线下面积为0.972 6，证明该模型预报微小结节的良恶性的能力较佳。使用该Logistic 回归模型对微小结节的恶性程度进行分级，能有助于临床制定更好的治疗方案。但因为本研究中甲状腺微小乳头状癌占比约95%，而滤泡癌、髓样癌、低分化癌例数较少，故本预测公式对于预测其他微小癌的诊断效能有待商榷，需进一步更深入研究。