康艾注射液联合XELOX方案治疗老年结直肠癌的随机对照多中心临床研究

郭中宁 杨宇飞 张洪亮 刘丽坤 张海波 李斯文 何文婷 张福鹏 张馥丽 李艺

(1中国中医科学院西苑医院肿瘤科，北京 100091;2新疆维吾尔自治区中医医院肿瘤二科;3山西省中医院肿瘤科;4广东省中医院肿瘤科;5云南省中医医院肿瘤科)

结直肠癌患者75%为65岁以上老人〔1〕。老年人受经济因素、并发症、身体功能老化等因素，可能造成化疗强度不足，影响远期生存率效果。由于化疗药物的选择性很低，在杀伤肿瘤细胞的同时给正常细胞带来了损害，在延长了患者的生存期限时也大大降低了肿瘤患者的生存质量。康艾注射液是由人参、黄芪、苦参经现代技术精制提炼而成的静脉注射液，研究证明发挥调节免疫活性、抗肿瘤的有效成分，可有效减轻癌症患者放化疗出现的不良反应〔2，3〕。本研究采用康艾注射液联合XELOX方案治疗老年结直肠癌进行了随机对照多中心临床试验。

1 资料和方法

1.1病例选择标准 分层选取5个试验分中心(中国中医科学院西苑医院，云南省中医院，广东省中医院，山西省中医院，新疆维吾尔自治区中医院)符合试验标准的老年结直肠癌患者150例。入组标准：(1)经病理活检或手术确诊为结直肠癌者，诊断结果符合结直肠癌诊断标准〔4〕；(2)需要XELOX方案化疗的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期术后及不能手术的结直肠癌患者；(3)体力状况美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0～1分；(4)年龄60～75岁；(5)预计生存期≥3个月；(6)了解并签署时知情同意书。排除标准：(1)存在失代偿的心、肺、肾功能衰竭等导致不能耐受化疗者；(2)严重未控制的器质病变或感染；(3)精神疾病；(4)同时采用其他实验药物或参加其他临床实验；(5)接受除XELOX方案化疗的其他放化疗方案治疗。

参照《药物注册管理办法》〔5〕的要求，同时考虑到统计、伦理等问题及研究过程中的脱落情况不超过20%，本临床试验拟纳入150例患者，采用随机信封法将受试者按照1∶1分配，实验组和对照组各75例。考虑到时间问题，截至分析时，实际入组病例148例(实验组75例，对照组73例)。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。实际完成研究134例(实验组69例，对照组65例)，其中实验组中脱落6例，其中2例失访，2例因不良事件退出，1例因经济原因退出，1例因不良反应退出；对照组中脱落8例，3例缺乏疗效退出，3例因血小板抑制退出，1例失访，1例放弃治疗主动退出研究。脱落患者资料不纳入后续统计学分析。

表1 两组基线资料比较〔n(%)〕

1.2治疗方法 对照组：给予XELOX化疗方案：奥沙利铂130 mg/m2静脉输液2 h，第1天，卡培他滨1 000 mg/m2每日2次，口服，第1～14天，每21 d 1个周期。

实验组：采用康艾注射液联合XELOX方案。康艾注射液(生产企业：长白山制药股份有限公司，批准文号：国字准号Z20026868)：60 ml静脉输液，第1～14天，每21 d 1个周期，化疗方案：奥沙利铂130 mg/m2静脉输液2 h，第1天,卡培他滨1 000 mg/m2每日2次，口服，第1～14天，每21 d 1个周期。两组治疗21 d为1个治疗周期，连续治疗2个周期后，评估疗效，随访21 d。试验用药期间不能使用其他抗肿瘤的中、西药物等，如参芪注射液、苦参注射液等。

1.3观察指标 ①参照肠癌症状等级评分量表〔6〕，结合最新的中医症状评分10分法，将无明显症状、轻、中和重度症状，分别标记为0分、1～3分、4～6分、7～10分，评估两组治疗结束时各单项中医症状主评分疗效：临床痊愈：治疗后症状积分值比治疗前分值下降≥95%；显著改善：治疗后症状积分值比治疗前分值下降≥70%；部分改善：治疗后症状积分值比治疗前分值下降≥30%；无改善：症状积分值无变化者治疗后症状积分值比治疗前分值下降不足30%。总有效率=(临床痊愈例数+显著改善例数+部分改善例数)/总例数×100%。②入组后根据患者情况分为可评估病灶和不可评估病灶，可测量病灶：用常规技术病灶直径(最长径)≥20 mm或螺旋CT≥10 mm的可精确测量病灶；不可测量病灶：所有除可测量病灶以外其他病灶，包括小病灶(常规技术下最长径<20 mm或螺旋CT<10 mm)和其他确实不可测量的病灶。参照《实体瘤疗效评价标准(RECIST)》〔7〕对入组前存在可评估的实体瘤患者进行疗效评估，包括完全缓解(CR)：靶病灶基本消失，无新病灶出现，至少维持4 w；部分缓解(PR)：病灶最大径之和减小≥30%，至少维持4 w；疾病稳定(SD)：病灶最大径之和减小<30%或增加<20%；疾病进展(PD)：病灶最大径之和至少增加≥20%或出现新病灶;客观缓解率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。③采用KPS评分比较两组患者治疗前后功能状态，KPS评分为降低、稳定、提高三级，治疗后比治疗前增加10分以上者为提高，减少10分以上者为降低，无变化者为稳定。改善率=(提高例数+稳定例数)/总例数×100%。④采用生活质量调查表(QLQ-C30)评价两组患者生活质量，得分越高，则症状越严重、问题越多，生活质量越差。治疗后比治疗前总分下降≥70%则显著改善，下降≥30%则部分改善，无变化则无改善。改善率=(显著改善例数+部分改善例数)/总例数×100%。⑤记录并比较两组患者化疗过程中不良反应发生情况，如胃肠道反应、手足综合征、周围神经病变等，并比较两组患者不同年龄、性别间不良反应发生差异。

1.4监查内容 ①核对随机信封和知情同意书签署情况，确认受试者的真实性，核对纳入、排除标准。②核查病例报告表(CRF)中的数据与原始病历资料数据的一致性。③每位受试者的用药、伴发疾病、失访、检查遗漏等均确认并记录。④确认所有不良事件均记录于CRF，发生严重不良事件及时上报。⑤核查CRF表填写的完整性。⑥及时向课题负责人汇报监查报告，反馈给研究者。

1.5统计学分析 采用SPSS18.0软件进行χ2检验、Fisher精确概率法、t检验。

2 结 果

2.1两组治疗结束时各单项中医症状主评分疗效比较 两组大便干结、稀便、肛门疼痛、神疲乏力、气短、出汗的总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2两组有可评估实体瘤患者临床疗效分析 实验组可评估实体瘤患者治疗后客观缓解率显著高于对照组(P<0.05)，见表3。

表2 两组治疗结束时各单项中医症状主评分疗效比较〔n(%)〕

表3 两组有可评估实体瘤患者临床疗效分析〔n(%)〕

2.3两组治疗后生活质量比较 实验组总体及无可评估实体瘤患者生活质量改善率均显著高于对照组(均P<0.05)，两组有可评估实体瘤患者生活质量改善率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.4两组治疗后功能状态改善情况 实验组总KPS改善率及有可评估实体瘤患者KPS改善率均显著高于对照组(P<0.05)；无可评估实体瘤KPS改善率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组治疗后生活质量比较情况〔n(%)〕

与对照组比较：1)P<0.05

2.6两组化疗不良反应发生情况 实验组不良反应发生率明显低于对照组(P<0.001)，见表5。两组患者不同性别、年龄、TNM分期患者不良反应情况比较无统计学差异(P>0.05)。见表6。

表5 两组化疗不良反应比较〔n(%)〕

表6 两组不同性别、年龄、TNM分期患者化疗不良反应情况比较〔n(%)〕

3 讨 论

结直肠癌的发病与饮食结构、吸烟史、遗传、工作环境等因素存在有一定相关性，研究中表明，城市地区结直肠癌的患病率及死亡率远远高于农村，这与快节奏的生活、工作环境压力密不可分，在长期压力及不规律的饮食习惯下，机体免疫系统将出现紊乱〔8，9〕。流行病学研究〔10〕发现，结直肠癌患者中，老年人比重上升，约60%结直肠癌患者年龄超过70岁。

目前西医治疗以手术切除为根治手段，辅助放化疗在临床治疗中也获得较好的效果，不仅能够提高生存率，还能降低肿瘤的复发转移。然而，老年人机体生理功能退化、合并多种并发症等，会造成化疗耐受性降低，是结直肠癌中的特殊人群。研究证明中药能够诱导肿瘤细胞凋亡，抑制端粒酶活性，诱导肿瘤细胞分化，其主要病理机制是通过阻滞细胞周期达到抗肿的目的〔11〕。中医角度认为结直肠癌的发病与正虚邪存有关，正虚指脏腑虚衰，邪存指湿毒痰瘀存于体内，久而互相凝结，阻滞于肠道形成癌肿〔12，13〕。王进等〔14〕在化疗中运用康艾注射液进行临床研究后认为，化疗可有效延长肿瘤患者生存时间，但因其药物的毒副反应，患者可出现严重胃肠道、皮疹等不良反应，大幅减低了患者的生活质量水平，而中医以辨证论治为指导，注重整体观念，扶正与祛邪并举，可增强西药药物作用的基础上，减轻患者因化疗药物所引发的临床不良反应。

康艾注射液提取自人参、黄芪、苦参中的高效抗癌成分，其中氧化苦参碱是康艾注射液中主要成分之一，可通过抑制端粒酶从而达到抑制肿瘤细胞增殖及表达的目的，研究证实，康艾注射液在提高肿瘤、慢性肝炎性疾病引起的白细胞减少的效果显著〔15，16〕。郭亚焕〔17〕报道，康艾注射液联合在协同晚期结直肠癌进行化疗中可获得较好的近期疗效，改善其生存质量。在不良反应方面，两组患者主要出现血液系统、胃肠道反应较多，其中实验组不良反应发生率远远低于对照组，且两组患者不良反应发生率在不同性别、年龄、临床分期中无差异，从该结论中可反映康艾注射液安全性较高，分析其数据显示实验组血液系统及胃肠道反应发生率明显小于对照组，探究其原因与康艾注射液保护胃肠道及骨髓作用相关。本研究结果进一步表明了康艾注射液联合XELOX方案可多途径、多层次作用于患者机体，在控制肿瘤进展的基础上减轻毒副作用，同时顺应了当下生物-心理-社会医学的治疗模式，对于提高患者生活质量水平意义重大。

综上所述，与单纯XELOX方案治疗相比，康艾注射液联合XELOX方案治疗结直肠癌，可显著降低化疗引起的不良反应，显著提高患者生活质量；对于有可评估实体瘤的结直肠癌患者来说，还可提高客观缓解率，可应用于临床。