5种DPP-4抑制剂分子结构差异及药代动力学特性

李春杏，纪立伟

1. 航天中心医院药剂科，北京 100049；2. 北京医院药学部国家老年医学中心，北京 100730

二肽基肽酶-4(DPP-4)也被称之为淋巴细胞表面蛋白CD26，与同源酶DPP-2、DPP-8、DPP-9和成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast activation protein，FAP)统称为DPP家族，广泛分布于肝、肺、肾、小肠、淋巴细胞和内皮细胞等部位。DPP-4是一种由766个氨基酸组成的跨膜丝氨酸蛋白酶，具有切割多肽N末端Xproline二肽的催化活性，可降解各种炎症趋化因子和肽类激素而发挥生物学效应。DPP-4的主要底物有胰高血糖素样肽-1(Glucagonlike peptide 1, GLP-1)、葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、生长素、血管活性多肽及神经肽。GIP和GLP-1在摄食后分泌增加，以葡萄糖依赖形式促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌以维持血糖正常水平[1]，但可被DPP-4降解失效。DPP-4抑制剂竞争性抑制DPP-4复合体，减少底物降解，使底物浓度升高，维持血糖正常。

DPP-4抑制剂基于GLP-1的作用治疗2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)，通过多种机制影响血糖控制，包括增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、减慢胃排空，以及减少餐后胰高血糖素分泌和进食量[2,3]。单用DPP-4抑制剂通常不会发生低血糖，而且该类药物不增加体质量，优于传统的磺脲类和格列奈类胰岛素促泌剂[4]。临床试验已证实，其单用或联合其他降糖药物在T2DM治疗中的疗效[5-7]，因此，已得到《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[8]、2019年美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)[9]及美国医师协会(American College of Physicians，ACP)[10]等国内外糖尿病指南的一致推荐。本文就上市的常见5种DPP-4抑制剂化学结构、与DPP-4亲和力和选择性等方面差异、药代动力学特性(Pharmacokinetics，PK)及特殊人群PK特性做一综述。

目前，全球上市的常见DPP-4抑制剂有5种，按照上市时间先后顺序依次为西格列汀(Sitagliptin)[11]、维格列汀(Vildagliptin)[12]、沙格列汀(Saxagliptin)[13]、阿格列汀(Alogliptin)[14]、利格列汀(Linagliptin)[15]。这五种均已在中国批准上市，详见表1。

1 化学结构差异

现有的DPP-4抑制剂西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀，根据不同化学结构特征，大致可将其分为两大类：拟肽类和非拟肽类，前三种即为拟肽类，为模拟DPP-4的空间结构研发；后两种则属于非拟肽类。拟肽类又分为α-氨基酸系列和β-氨基酸系列。维格列汀和沙格列汀属于α-氨基酸系列，西格列汀属于β-氨基酸系列；阿格列汀属于黄嘌呤类，利格列汀属于喹唑酮类衍生物[16]。因喹唑酮骨架产生DPP-4抑制极低浓度时便同时抑制细胞色素CYP3A4和阻断hERG通道，因此，将喹唑酮母核替换为尿嘧啶母核，不仅简化了结构，同时对DPP-4的亲和需要更低的药物浓度。半数抑制量(IC50)＜10 nmoL即可抑制DPP-4。对DPP-4的选择性约为DPP-8和DPP-9的10000倍，且浓度高达30 μmoL时也不会抑制CYP3A4，且不阻断hERG通道，降低使QT间期延长的不良反应风险[17]。5种抑制剂的结构式见图1。

表1 已上市DPP-4抑制剂列表Tab1 List of listed DPP-4 inhibitors

2 对DPP-4选择性和亲和力的差异

5种抑制剂通过可逆竞争性抑制DPP-4发挥药理作用，均表现出高亲和力，然而其与DPP-4作用方式各异。西格列汀、阿格列汀和利格列汀与DPP-4活性部位的基团形成非共价结合，而沙格列汀和维格列汀则通过两步与DPP-4活性部位的基团形成共价结合，因与DPP-4慢速结合且慢速解离，所以当体内化合物被清除后一定时间内，还能继续发挥DPP-4的抑制作用，这也解释了二者虽血浆半衰期(t1/2)较短，但发挥药理作用的时间长于其

图1 5种DPP-4抑制剂化学结构式Fig1 The structural formula of five DPP-4 inhibitors

一项体外试验在同等条件下测试了5种DPP-4抑制剂的疗效，在体外5种抑制剂疗效相似，对DPP-4的抑制均能达到最大疗效，但效能各异，用IC50表示时，利格列汀、西格列汀、阿格列汀、沙格列汀和维格列汀的IC50分别为1nM、19nM、24nM、50nM、62nM[18]。沙格列汀代谢产物5-羟基沙格列汀对DPP-4亲和力约为沙格列汀一半[19]。

在体内，5种抑制剂对DPP-4活性的抑制作用和持续时间随给药剂量增加而增加。在健康受试者中，西格列汀单剂量给药12.5mg后12h和24h对DPP-4的抑制率超过50%(分别为63.3%和54.8%)，25mg分别为72.6%和63.3%，50mg分别为87.8%和80.4%，100mg分别为88.0%和82.9%，200mg分别为96.8%和93.1%[20]。多剂量给药10天，末次给药后24h，西格列汀25mg、50mg、100mg和200mg对DPP-4活性的抑制率分别为68.8%、79.9%、88.6%和90.8%[21]。健康受试者单剂量或多剂量接受维格列汀25～200mg，给药后0.5h内对DPP-4活性的抑制率＞90%，对DPP-4抑制的持续时间呈剂量依赖性，25mg、50mg、100mg和200mg分别在给药后9h、12h和15h对DPP-4活性的抑制≥80%，而给药24h后对DPP-4抑制活性下降，分别为3.7%、4.7%、26.6%和60.7%[22]。在T2DM中，维格列汀给药25mg、50mg、100mg、200mg和400mg后4.5h对DPP-4活性的抑制率＞90%，给药后12.5h，则分别下降至41.3%、79.3%、91.2%、94.3%和95.3%[23]。沙格列汀给药剂量≥5mg/d，能保证24h对DPP-4活性的高抑制，5mg/d能使DPP-4活性的半衰期达26.9h[24]。健康受试者单剂量给予阿格列汀25～800mg，给药后2～3h，所有剂量对DPP-4活性的抑制率为93.3%～98.8%，给药后24h仍可达74.3%～97.0%，72h后为47.5%～83.0%[25]。T2DM患者多剂量给予阿格列汀25mg、100mg和400mg，第一剂24h后对DPP-4活性的抑制率为78.3%～95.7%，给药14d末次给药后24h为81.8%～96.7%，72h后为66.3%～81.6%[26]。健康受试者给予利格列汀2.5mg、5mg和10mg后24h对DPP-4活性的抑制分别为50.5%、69.3%和84.8%，连续给药12天血药浓度达稳态后24h对DPP-4活性的抑制分别为76.8%、84.8%和89.1%[27]。

DPP-8和DPP-9中分别有26%和21%的氨基酸与DPP-4相同。临床前研究表明，DPP-8和DPP-9能抑制T-淋巴细胞活化和增值，具有免疫抑制等不良反应[28]，但另一些研究未发现类似不良反应[29]。因此，为减少潜在的不良反应，DPP-4抑制剂应该对DPP-4具有高选择性，西格列汀、阿格列汀和利格列汀[18]对DPP-4选择性最高，对DPP-4的抑制效应分别为DPP-8的＞2660倍、＞14000倍和40000倍，DPP-9的＞5550、＞14000和＞10000倍，且体外研究显示，西格列汀和阿格列汀对DPP-4以外的家族成员基本没有抑制作用[17]；沙格列汀和维格列汀[29]对DPP-4选择性稍差，对DPP-4的抑制效应分别为DPP-8的390和270倍，DPP-9的77和32倍。沙格列汀代谢产物5-羟基沙格列汀对DPP-4选择性约为DPP-8和DPP-9的＞160倍[19]。

5种DPP-4抑制剂不仅结构特征、对DPP-4亲和力和选择性不同，在药代动力学(PK)方面亦各具特色，PK参数见表2。

3 PK特征

3.1 吸收5种抑制剂口服后，均能迅速吸收，短时间内达到血药峰浓度Cmax，5 min内对DPP-4产生抑制作用，大多数口服生物利用度相对较高，西格列汀约87%[11]、维格列汀85%[12]、沙格列汀约67%[13]、阿格列汀约为100%[14]，利格列汀相对较低约30%[15]。

健康受试者单剂量口服西格列汀(1.5～600)mg，达峰时间tmax为(1～6)h，给药剂量增大时，tmax变短。饮食不影响药时曲线下面积(Area under concentration time curve，AUC)，还可使Cmax增加21%，不具有临床意义[20]。16例日本健康受试者单剂量口服西格列汀(5～400)mg，tmax为(2～6)h[30]，与白种人无差异。

健康受试者单剂量口服维格列汀100mg，平均达峰时间tmax约为(1～2)h，Cmax为(488～565)ng/mL，暴露量AUC为(2329～2850)ng/(mL.h)[31]，因存在肝肠循环或胃肠道的二次吸收，会出现第二次血药浓度高峰。高脂饮食可使tmax延长到2.5h，Cmax和AUC分别降低19%和10%，因达到90% DPP-4抑制的浓度仅为15ng/mL，(相当于少于50mg维格列汀1/15 Cmax)，因此高脂饮食不影响其临床疗效[32]。60例中国健康受试者口服维格列汀(25～200)mg，1次/d或50mg，2次/d，维格列汀被迅速吸收，tmax为(1.5～2.0)h[22]，与白种人相似。

健康受试者单剂量口服沙格列汀10mg，沙格列汀及其活性代谢产物5-羟基沙格列汀tmax分别为≤2h和4h。高脂饮食使沙格列汀tmax延长0.5h，AUC增加27%，但不影响Cmax；使5-羟基沙格列汀Cmax下降约18%，AUC未见差异[33]。16例健康受试者多剂量口服沙格列汀5mg，1次/d，tmax为(0.5～1)h，活性代谢产物5-羟基沙格列汀tmax为(1.0～1.5)h，血浆5-羟基沙格列汀药物浓度为沙格列汀药物浓度的2～3倍[34]。

表2 5种DPP-4抑制剂药代动力学差异Tab2 Pharmacokinetic differences of five DPP-4 inhibitors

健康受试者单剂量口服利格列汀5mg，tmax为1.5h，Cmax为8.9nmol/L，AUC为139nmol/(h.L)。高脂饮食使Cmax降低15%，AUC增加4%，但不具有临床意义[15]。

健康受试者单剂量口服阿格列汀(25～100)mg，tmax为(1～2)h，Cmax和AUC随剂量呈比例增加[25]，高脂饮食不影响Cmax和AUC。

3.2 分布西格列汀[11]、维格列汀[32]、沙格列汀[13]、阿格列汀[14]和利格列汀[15]稳态分布容积分别为198L、71L、151L、417L和1110L，表明5种化合物都广泛分布在肠道、肾脏和肝脏中，沙格列汀及其主要代谢产物、利格列汀和维格列汀可在脑组织中检测到较少量的药物浓度。

除利格列汀外，其余4种抑制剂与血浆蛋白结合率均较低。西格列汀蛋白结合率为38%，维格列为10%，沙格列汀不与血浆蛋白结合，基本呈游离药物，阿格列汀为20%，利格列汀浓度为1nmol/L时，蛋白结合率为99%，浓度≥30nmol/L，为(75～89)%，蛋白结合率随浓度增加而降低。

3.3 代谢除沙格列汀外，其余4种抑制剂很少经肝脏细胞色素CYP450酶代谢。西格列汀约80%不经肝脏代谢，约(1～7)%经CYP3A4和2C8代谢为有活性的代谢产物M1、M2和M5，因其血浆药物浓度较低、且对DPP-4亲和力也低，因此不影响其药效学[11]；维格列汀主要经肝脏或其他组织非CYP450酶水解为无活性羧酸代谢产物LAY151，少于1.6%经CYP450酶代谢[32]；沙格列汀主要经肝脏CYP 3A4/5代谢为5-羟基沙格列汀，5-羟基沙格列汀为可逆性竞争性DPP-4抑制剂，疗效约为母体化合物的50%[13]；阿格列汀＞80%不经肝脏CYP450酶代谢，分别有1%和5%的原型药物经代谢为有活性的N-去甲基产物和无活性的N-乙酰化产物[14]；利格列汀＞70%不经肝脏CYP450酶代谢，18%经CYP3A4代谢为无活性产物CD1790[14]。

3.4 排泄除利格列汀外，其他4种DPP-4抑制剂主要经肾排泄。西格列汀约80%原型药物经肾排泄，肾清除率CLR为388mL/min，终末半衰期t1/2为(8～14)h[20]；维格列汀23%原型药物和55%的主要代谢产物经肾排泄，15%经粪排泄，平均t1/2为(1.67～2.13)h[32]；沙格列汀经肝脏(22%)和肾脏(75%)双通道消除，原型药物和5-羟基代谢产物在尿中分别占23.5%和35.7%，粪中分别占0.5%和8.4%，CLR为230mL/min，t1/2分别为2.5h和3.1h，沙格列汀虽t1/2较短，因活性代谢产物的存在，给药频次为1次/d[13]；阿格列汀＞70%原型药物经肾排泄，CLR为(164～218)mL/min，t1/2为(12.4～21.4)h[14]；利格列汀＞70%原型药物经胆汁排泄，＜6%经肾排泄，CLR为70mL/min，t1/2为12h[15]。

4 特殊人群PK

4.1 肾功能不全除利格列汀，其他4种抑制剂大部分经肾脏排泄，因此4种抑制剂在重度肾功能不全者中清除率下降、t1/2延长，药物蓄积，需要调整给药剂量，详见表3。

正常肾功能者，轻、中、重度肾功能不全者及血液透析的终末期肾病患者单剂量口服西格列汀50mg，tmax分别为3.0h、3.0h、3.0h、3.5h和5.0h；t1/2分别为13.1h、16.1h、19.1h、22.5h和28.4h；与正常肾功能者相比，Cmax分别为1.35、1.43、1.75和1.42倍；AUC分别为1.61、2.26、3.77及4.50倍；肾清除CLR分别为0.71、0.37及0.18倍(终末期肾病患者未获得)。随着肾功能不全严重程度加重，西格列汀药物清除减少，t1/2增加引起药物蓄积，因此推荐轻度肾功能不全者无需调整剂量，中度、重度和终末期肾功能不全者西格列汀剂量分别调整为50mg和25mg，1次/d[35]。

表3 5种DPP-4抑制剂在肾功能不全时药物剂量调整Tab3 Dose adjustment for renal insufficiency of five DPP-4 inhibitors

正常肾功能者，轻、中、重度肾功能不全者多剂量口服维格列汀50mg，1次/d，连续14天，tmax为(1.5～2)h，不受肾功能影响；与正常肾功能者相比(t1/2为1.9～2.5h)，中和重度肾功能不全者t1/2延长至(2.3～3.4)h，具有显著统计学差异；轻、中和重度肾功能不全者清除率CL/F(正常51～56L/h)下降、分别为39L/h、31L/h和28L/h，CLR分别为(正常9.2～10.9L/h)6.7L/h、3.7L/h和1.6L/h，具有显著统计学差异；与正常肾功能者相比，Cmax分别为1.37、1.32和1.36倍；AUC分别为1.40、1.71及2.00倍。与正常肾功能者(8～12)h相比，LAY151的t1/2在中和重度肾功能不全者延长至(10～40)h；轻、中和重度肾功能不全者CLR分别为(正常肾功能者为7.8～9.4L/h)6.1L/h、3.0L/h和1.3L/h，具有显著统计学差异；与正常肾功能者相比，Cmax分别为1.57、2.56和5.55倍；AUC分别为1.66、3.20及7.30倍。随着肾功能不全严重程度增加，维格列汀及其代谢产物LAY151清除率均下降、t1/2均有延长，药物暴露增加，对维格列汀的影响较小，LAY151变化较明显，因此，推荐轻度肾功能不全患者无需调整剂量，中和重度肾功能不全患者给药剂量为50mg，1次/d[36]。

正常肾功能者，轻、中、重度肾功能不全者及血液透析终末期肾病患者单剂量口服沙格列汀10mg，tmax分别为0.63h、0.88h、1.5h、1.0h和0.88h；t1/2分别为3.09h、3.50h、4.02h、4.41h和3.39h；CLR分别为153mL/min、131mL/min、61mL/min、25mL/min和未获得。5-羟基沙格列汀tmax分别为1.25h、1.75h、4.00h、5.00h和2.63h；t1/2分别为3.85h、5.83h、8.55h、9.88h和12.51h；CLR分别为76mL/min、52mL/min、28mL/min、12mL/min和未获得。与正常肾功能比较，轻、中和重度肾功能不全的患者，沙格列汀AUC分别增加16%、41%和108%，5-羟基沙格列汀AUC分别增加67%、192%和347%。血液透析可清除沙格列汀及5-羟基沙格列汀48%和77%。因此轻度肾功能不全患者无需调整剂量，中和重度肾功能不全患者剂量为2.5mg，1次/d，血液透析的患者应在透析结束后给予2.5mg，1次/d[37]。

肾功能正常者，轻、中、重度肾功能不全者及终末期肾病患者单剂量口服阿格列汀50mg，与肾功能正常者相比，轻、中、重度肾功能不全者及终末期肾病患者药物暴露量分别增加1.7、2.1、3.2和3.8倍。因此轻、中、重度肾功能不全者及终末期肾病患者调整药物剂量分别为25mg、12.5mg、6.25mg和6.25mg，1次/d[38]。

肾功能正常者，轻、中、重度肾功能不全者和终末期肾病患者口服单剂量利格列汀5mg，tmax分别为2.25h、1.50h、2.25h、1.50h和3.00h，AUC为101nmol/(h·L)、130nmol/(h·L)、158nmol/(h·L)、142nmol/(h·L)和155nmol/(h·L)。分别为正常肾功能者的1.29、1.56、1.22、1.41和1.54倍。肾功能正常者，轻、中、重度肾功能不全者多剂量口服利格列汀5mg，1次/d，连续用药(7～10)d，达稳态时，tmax分别为0.52h、2.50h、1.27h和1.26h，AUC为154nmol/(h·L)、166nmol/(h·L)、263nmol/(h·L)和262nmol/(h·L)，t1/2分别为192h、233h、190h和165h；CLR分别为48.9mL/min、39.4mL/min、27.1mL/min和18.1mL/min。与正常肾功能者相比，轻、中和重度肾功能不全者AUC分别为1.08、1.71和1.42倍。单剂量和多剂量PK研究结果均显示，与正常肾功能者相比，各级肾功能不全患者药物暴露和t1/2增加均不超过2倍[39]，这与一项纳入987例T2DM患者评价利格列汀对肾功能不全患者PK影响的Meta分析结果一致[40]。因此各级肾功能不全患者无需调整剂量。

4.2 肝功能不全肝功能正常者和中度肝功能不全患者单剂量口服西格列汀100mg，tmax分别为1.5h和1.8h，与肝功能正常者比较，中度肝功能不全者Cmax和AUC分别增加13%和21%，无显著统计学差异及临床意义，其他PK参数如t1/2和CLR亦无显著统计学差异。因此，中度肝功能不全者无需调整剂量[41]。

健康受试者和轻、中和重度肝功能不全者单剂量口服维格列汀100mg，tmax分别为1.3h、1.2h、1.0h和2.0h，t1/2分别为2.0h、4.9h、3.1h和2.4h；无活性代谢产物LAY151的tmax分别为6.0h、8.0h、9.0h和10.0h，t1/2分别为7.9h、8.4h、7.2h和9.3h；与健康受试者相比，轻、中和重度肝功能不全患者维格列汀Cmax分别降低30%、23%和6%，AUC分别降低20%、8%和增加22%，但未见显著统计学差异；LAY151Cmax分别增加24%、45%和63%，AUC分别增加31%、45%和94%。可见维格列汀暴露量(Cmax和AUC)与肝功能严重程度不具相关性且与肝功能正常者无显著统计学差异[42]。但说明书对于肝功能不全的患者，包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶和血清天门冬氨酸氨基转移酶大于正常上限3倍以上的患者，提出不能使用本品[43]。

正常肝功能者，轻、中和重度肝功能不全者单剂量口服沙格列汀10mg，轻、中和重度肝功能不全者，沙格列汀Cmax分别增加8%、2%和-6%，AUC增加10%、38%和77%；5-羟基沙格列汀Cmax降低18%、16%和59%，AUC降低21%、8%和36%。因此肝功能不全患者无需调整剂量[37]。

正常肝功能者，轻、中和重度肝功能不全者单剂量口服利格列汀5mg，tmax分别为1.5h、1.5h和0.88h，Cmax分别为17.3、11.9、12.1和13.3nmol.L-1，暴露量AUC分别为189、164、148和190 nmol/(L·h)，CLR分别为12.2、7.31、5.75和8.74mL/min。健康受试者，轻、中度肝功能不全患者多剂量口服利格列汀5mg后，1次/d，连续用药28天，稳态半衰期t1/2分别为77.7h、95.0及96.1h，与健康受试者相比，轻和中度肝功能不全患者Cmax分别为64.4%和92.3%，AUC分别为75.5%和85.5%，预测重度肝功能不全患者Cmax和AUC略降低。24h血浆DPP-4抑制效应分别为85%、77%、80%和84%，因此各级肝功能不全患者无需调整剂量[44]。

与肝功能正常者相比，中度肝功能不全者阿格列汀Cmax和AUC分别降低8%和10%，无临床意义；目前，尚无重度肝功能不全者对阿格列汀PK影响的报道[45]。但该药上市后有致命或非致命肝衰竭的报道，尽管因果关系不明，但说明书建议用药前进行肝功能检测，若检测结果异常应慎用本品[46]。

4.3年龄、性别、体质指数(Body mass index，BMI)和种族对PK的影响不同性别、BMI和种族对西格列汀[11]、维格列汀[12]、沙格列汀[13]、阿格列汀[14]和利格列汀[15]PK无显著影响；考虑肾功能后，不同年龄对西格列汀、沙格列汀和利格列汀PK无显著影响，无需调整剂量。

一项研究比较了年龄、性别和BMI对维格列汀PK的影响，单剂量口服维格列汀100mg，与18～40岁健康受试者相比，≥70岁tmax和t1/2未见差异，Cmax和AUC分别增加17%和31%，CL/F约下降32%，具有显著统计学差异，但≥70岁人群对DPP-4的抑制效应不变，给药12h内仍能达到＞90%的抑制，24h内达到＞50%的抑制。不同性别和体质指数(BMI≤255kg/m2和≥295kg/m2)PK未见显著统计学差异[31]。因此≥70岁老年人、不同性别和BMI不需调整给药剂量。

与年龄18～40岁人群相比，≥65岁人群Cmax和AUC分别增加1.2和1.6倍；与男性相比，女性5-羟基沙格列汀暴露约增加25%，但无临床意义[37]。因此≥65岁老年人群及不同性别无需调整给药剂量。

0～18岁及≥18岁T2DM患者分别单剂量口服阿格列汀12.5mg或25mg，tmax约为(2～4)h。与≥18岁T2DM患者，0～18岁T2DM患者药物暴露Cmax和AUC分别降低23%和29%，表观清除率CL/F约增加37%，但对DPP-4抑制效应无显著差异，二者t1/2与表观分布容积Vz/F未见显著统计学差异[47]。因此，建议0～18岁青少年给药剂量与成人相同，即25mg，1次/d。

5 小结

5种DPP-4抑制剂因其不同化学结构特征及与DPP-4结合方式不同，决定其对DPP-4不同的亲和力、选择性和PK特征。利格列汀、阿格列汀和西格列汀对DPP-4亲和力和选择性均较高，口服给药后迅速吸收。除利格列汀，其余4种生物利用度高，广泛分布于肠道、肾脏和肝脏等的各组织中，蛋白结合率较低。除沙格列汀外，其余4种抑制剂很少经肝脏细胞色素CYP450酶代谢，因此药物相互作用较少发生。除利格列汀外，其他4种DPP-4抑制剂主要经肾排泄，因此中、重度肾功能不全时，需要调整剂量。利格列汀、阿格列汀和西格列汀t1/2较长，1次/d给药，维格列汀和沙格列汀t1/2较短，因此维格列汀2次/d给药，沙格列汀因其5-羟基代谢产物具有DPP-4抑制活性，加之与DPP-4慢结合慢解离，因此1次/d给药。