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抗肿瘤药物Rigosertib研究进展

2019-05-07王涛彭涛温晓雪王刚张首国王林

生物技术通讯 2019年2期
关键词:毒性生存率剂量

王涛,彭涛,温晓雪,王刚,张首国,王林

1.北京工业大学 生命科学与生物工程学院,北京 100124;2.军事科学院 军事医学研究院 辐射医学研究所,北京 100850

Rigosertib(ON 01910.Na)是由 Onconova Ther⁃apeutics 公司研发的小分子抗肿瘤药物(商品名:Estybon),能引起肿瘤细胞中心体和多级纺锤体异常,导致纺锤体和染色体集合不稳定,使细胞阻滞在G2/M 期,最终导致肿瘤细胞凋亡。

体外实验显示Rigosertib 具有广谱抗肿瘤活性,对多种人类肿瘤细胞株表现出抑制活性,而且与其他抗肿瘤药物联用均对肿瘤产生协同抑制作用,具有较高的安全性。Rigosertib 目前处于Ⅲ期临床研究,用于治疗难治性骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)。我们结合近年文献,对Rigosertib的结构、作用机制、体内外抗肿瘤活性以及临床研究等方面的进展做简要综述。

1 Rigosertib的结构

Reddy 等[1]研发出一系列苯乙烯苄砜类化合物(图1),对母核A 环和B 环上的侧链进行结构改造,对其中2000 个化合物进行肿瘤细胞抑制活性评价和构效关系分析,发现A 环侧链以2,4,6-三甲氧基取代、B 环侧链以4 位甲氧基取代时活性最优,由此获得化合物ON 01910,为增加其水溶性制得了钠盐ON 01910.Na,即Rigosertib,化学名为(E)-2-{2-甲氧基-5-{[(2,4,6-三甲氧基苯乙烯基)磺酰基]甲基}苯基}氨基乙酸钠[2]。

2 Rigosertib的作用机制

Rigosertib 是第一个被报道的ATP 非竞争性小分子 polo 样激酶 1(polo-like kinase 1,Plk1)抑制剂,对Plk1 表现为底物竞争性的抑制[3-4],但与具有良好表征的Plk1 抑制剂BI2536 相比,两者引起的细胞表型存在明显差异[5]。也有研究表明,Rigosertib 能抑制磷酸肌醇 3-激酶(phosphati⁃dylinositol-3-kinase,PI3K)活性,尤其是 p110α、p110β亚型,导致AKT 磷酸化降低[6-7],但目前尚不清楚这种作用是否为直接抑制PI3K。之后Athu⁃luridivakar 等[8]采用化学下拉法鉴定Rigosertib的直接靶点,结果显示,Rigosertib 作为RAS 模拟物,与 RAS 效应器 Raf的 RBD(RAS 结合域)结合,导致Ras-Raf-MEK-ERK 信号通路阻滞。然而Ritt等[9]的研究得出了不同的结论:Rigosertib 与Raf-RBD的亲和力很低,其对RAS-Raf-MEK-ERK 信号通路的抑制作用是间接的,主要依赖于JNK 级联信号。Jost 等[10]采用CRISPRi/a 介导的化学遗传筛选鉴定Rigosertib的靶点,结果显示该药物的作用靶点是微管蛋白,能直接与微管蛋白结合并破坏其稳定性,从而杀死癌细胞。

当前,研究者对Rigosertib的作用机制持不同观点,其直接作用靶点的确定成为研究热点和挑战,尚须进一步探讨。

图1 苯乙烯苄砜类化合物、ON 01910和ON 01910.Na的结构式

3 Rigosertib的体内外抗肿瘤活性

针对100 多种人类肿瘤细胞系的体外实验表明Rigosertib 具有广泛的肿瘤细胞(包括多种耐药细胞系)抑制活性,其IC50为50~240 nmol/L。在多个肿瘤细胞系及其异种移植模型中,Rigosertib 与紫杉醇、阿霉素、奥沙利铂、依立替康等抗肿瘤药物联用时,均对肿瘤细胞显示出协同抑制作用[11-12]。

体外研究还发现,Rigosertib 对12 种胰腺癌细胞的杀伤活性与吉西他滨(GEM)相当[13],对16 株头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)细胞系中的11 株也有较强的抑制增殖作用(LD50<10 μmol/L)[14]。Ri⁃gosertib 能诱导慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞凋亡而对T 细胞或正常B 细胞无明显毒性[6],对弥漫性大B 细胞淋巴瘤(DLBCL)也表现出选择性细胞毒性,LD50在 0.031 μmol/L 左右,而对正常人细胞CD3+T 和 CD19+B 无毒性[15]。

体内研究结果显示,在小鼠异种移植胰腺癌模型中,Rigosertib 能抑制癌细胞的生长和侵袭并提高小鼠的存活率[13];Rigosertib 对 8 个 HNSCC 异种移植瘤中的3 个有抑制作用,给药28 d 后肿瘤生长抑制率大于50%[14];在Rigosertib 治疗的12 例高危MDS 患者和2 例8-三体急性髓系白血病(AML)患者中,有3 名患者的异常骨髓细胞数量下降50%以上,3 名患者的血液得到改善[16]。

Rigosertib 和传统治疗药物顺铂分别与放疗联用治疗宫颈癌,体内肿瘤生长研究显示,与顺铂相比,给予Rigosertib的肿瘤生长延迟率提高53%,其作为放射增敏剂疗效更高,且毒性更小[17]。

4 Rigosertib在实体肿瘤中的临床研究

Rigosertib 已作为单一药物或联合用药用于乳腺癌、结肠癌、胰腺、卵巢癌、肺癌、头颈癌和淋巴瘤患者的治疗。

2 项针对实体瘤患者的Ⅰ期临床研究考察了静脉注射Rigosertib的剂量限制毒性(DLT)及药代动力学特征。其中一项研究有20 名患者参加,Jimeno 等[13]从中确定了 3120 mg Rigosertib的 DLT为3 级腹痛、疲劳、疼痛、恶心和排便冲动等,药代动力学特征为快速分配(分配半衰期为1 h)和相对缓慢的消除(消除半衰期为27 h);另一项研究有28 名晚期癌症患者参加,Ohnuma 等[18]从中确定了Rigosertib 在Ⅱ期临床研究中的用药推荐剂量(RPTD)为850 mg/(m2·24 h)连续输注3 d,DLT包括肌无力、低钠血症、中性粒细胞减少、谵妄和混乱状态,药代动力学显示为快速血浆分布和尿排泄。

针对48 名接受标准治疗但无效的实体瘤患者的一项Ⅰ期临床研究,确定了口服Rigosertib的RPTD、DLT 和药代动力学特征[19-20]。其 RPTD 为560 mg,2/d,连续口服21 d,主要毒性为尿毒性,口服水合碳酸氢钠可改善排尿困难,血浆中Ri⁃gosertib 水平高于预测的药效学活性水平。

在一项考察Rigosertib 和GEM 联合用药特点的Ⅰ期临床研究中,Ma 等[21]确定了静脉注射Ri⁃gosertib 和 GEM的 RPTD 为 Rigosertib 1800 mg/m2+GEM 1000 mg/m2,该方案耐受性良好,毒性特征与单独使用GEM 相似。

一项有160 名患者参加的随机的Ⅱ/Ⅲ期临床研究,评价了Rigosertib 联合GEM 治疗转移性胰腺癌的疗效[22]。受试者以2∶1的方式随机分成Ri⁃gosertib+GEM 组(106 名)和 GEM 组(54 名),分别给予Rigosertib 1800 mg/(m2·d)×6+GEM 1000 mg/(m2·周)×3 和GEM 1000 mg/(m2·周)×3 进行治疗。结果显示,与 GEM 相比,Rigosertib+GEM的联合治疗并不能改善患者的生存率或药物疗效。

5 Rigosertib针对骨髓增生异常综合征的临床研究

2 项Ⅰ期临床试验考察了Rigosertib的安全性及临床活性。第一项考察了Rigosertib 口服制剂在MDS 患者中的药代动力学特征、最大耐受剂量(MTD)、安全性和临床活性[23]。560 mg Rigosertib治疗的12 例患者中,平均绝对口服生物利用度为13.9%~34.8%,剂量达700 mg 时出现DLT(3 级排尿困难和呼吸急促)。结果表明,口服Rigosertib具有良好的生物利用度、耐受性和临床活性。第二项评价的是静脉输注Rigosertib 治疗复发或难治性CLL、套细胞淋巴瘤(MCL)及B 细胞淋巴瘤的安全性和毒性[24]。结果显示,Rigosertib 在复发/难治性B 细胞恶性肿瘤患者中的耐受性良好,无血液毒性,但单用Rigosertib 时未观察到显著活性,须采用联合治疗或替代给药方案。

之后的另一项Ⅰ期临床研究评价了Rigosert⁃ib 联合阿扎胞苷(AZA)在MDS 和非增殖性AML患者中的疗效[25]。Rigosertib 采用递增的剂量进行口服:①140mg,2/d;②280mg,2/d;③560mg上午1次和280mg下午1次。AZA以75mg/(m2·d)的标准剂量静脉注射给药。结果显示,按照560 和 280 mg的剂量口服 Rigosertib 在 2 类患者中安全和耐受,不良反应性质与单独使用AZA 没有显著差异。

三项Ⅰ/Ⅱ期临床研究分别评估了静脉输注Rigosertib 在低甲基化试剂治疗失败的MDS、AML或转化性骨髓增生性肿瘤(MPN)患者中的疗效及安全性。第一项研究中,13 名MDS 患者接受了中位数为6 个疗程的治疗,总生存率中位数为10个月(3~17 个月),4 名患者出现3/4 级非血液学药物相关或可能相关的毒性(1 例腹泻、1 例排尿困难、1 例疲劳、1 例鼻出血),2 名患者出现与研究和药物无关的肺部感染[26]。第二项研究中,21 名AML 患者接受 1~19 个疗程递增剂量[650~1700 mg/(m2·d)]的治疗,结果显示 Rigosertib 在患者中安全耐受,不仅能减少异常骨髓细胞的增殖,改善外周血细胞数目,还提高了患者的存活率,最常见的1~2 级副作用(AE)包括排尿困难、血尿、疲劳、厌食、恶心和腹泻[27]。第三项研究中,26 名MPN 患者接受 2400 mg/d×7 d的 Rigosertib 静脉输注,给药后第1 周和第3 周血浆药物平均浓度分别为 9.20±5.05 和 9.81±6.70 μmol/L,Rigosertib 具有可接受的毒性,主要AE 为精神状态的瞬态改变,该药物治疗后一些患者的疾病趋于稳定[28]。

另一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究也评价了Rigosertib 作为二线治疗药物在MDS 或AML 患者中的疗效[29]。受试者接受3~7 d 连续静脉输注Rigosertib,采用650~1700 mg/(m2·d)的递增剂量,14 d 为 1 个周期。常见的AE 为疲劳、腹泻、发热、失眠和贫血。在19 名可评价的患者中,10 例(53%)出现骨髓/外周血应答或疾病的稳定。结果显示,对Ri⁃gosertib 治疗有应答和无应答的患者的中位生存期分别为15.7 和2.0 个月,即作为二线治疗药物,Rigosertib 表现出了良好的治疗效果。

根据上述4 项Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果,Oncono⁃va 公司开展了一项静脉注射Rigosertib(ONTIME)的多中心、随机的Ⅲ期临床研究[30-31]。270 名新发或继发性MDS 患者按2∶1 随机分为最佳支持治疗组(BSC)和BSC+静脉注射Rigosertib 组,每2 周连续 3 d 给予 Rigosertib 1700 mg/(m2·24 h),持续16 周。与Ⅱ期研究中的观察结果一致,4 周和12 周时骨髓母细胞的应答与患者的整体存活率相关,在这2 个时间点,接受Rigosertib 治疗后完全应答、部分应答和疾病稳定的患者整体存活率显著高于进行性疾病的患者。这些数据也提示,在Rigosertib 临床研究中,骨髓母细胞在4 周和12周时的应答可作为中间临床终点的生物标志物。

另一项随机、双盲的Ⅲ期临床研究也比较了接受Rigosertib+BSC 治疗与仅接受BSC 治疗的高危 MDS 患者的总体生存率[32-33]。299 名经 AZA 或地西他滨治疗失败的MDS 患者被随机分为BSC组(100)和BSC+Rigosertib 组(199),按照1800 mg/24 h的剂量连续静脉输注72 h。Rigosertib 组患者中位总生存率为8.2 个月,BSC 组中位总生存率为 5.9 个月。常见的 3 级 AE 是贫血[Rigosertib 组184 名患者中 34 例(18%) vs BSC 组 91 名患者中7 例(8%)]、血小板减少[35(19%)vs 6(7%)]、中性粒细胞减少[(31(17%)vs 7(8%)]、发热性中性粒细胞减少[22(12%)vs 10(11%)]和肺炎[22(12%) vs 10(11%)]。结果显示,与最佳支持治疗相比,Rigosertib 并没有显著提高患者的总体生存率。

此外,一项标签公开、随机的Ⅲ期临床研究(NCT02562443)也将比较分别单用Rigosertib 和BSC 对MDS 患者(包括高危MDS)总体生存率的影响,现正处于招募患者阶段。

6 结语

Rigosertib 作为一种非ATP 竞争性小分子多激酶(包括PI3K 和Plk1)抑制剂,能选择性诱导成髓细胞增殖停滞和凋亡而对正常造血细胞无影响,具有抗肿瘤和抗血管生成活性。Rigosertib 可单用或联用于晚期实体瘤包括胰腺癌(Ⅱ/Ⅲ期)和卵巢癌(Ⅱ期)患者及高危MDS 患者的治疗,具有良好的疗效和药物耐受性,毒性小、不良反应少。Rigosertib 正处于高危MDS 治疗的Ⅲ期临床研究阶段,有望成为首个获批的高危MDS的二线治疗药物,作为一线标准药物——低甲基化药物的有力补充,为难治性或复发MDS 和AML 患者带来福音。Rigosertib 必将成为一种极具潜力的新型抗肿瘤药物。

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