多学科病例讨论：寡转移前列腺癌根治术后快速进展病例

吴开杰,樊俊杰,贺大林,陈兴发,李 磊,王 蓉,梁 华,姚 煜,刘 锐,贾 茜,王玉林

(西安交通大学第一附属医院：1.泌尿外科,2.医学影像科,3.病理科,4.肿瘤内科,5.肿瘤放疗科,6.核医学科,7.癌症中心,陕西西安 710061)

1 病例介绍

患者男性,63岁,3个月前因排尿困难在当地医院查总前列腺特异抗原(total prostate specific antigen,tPSA):49.48 ng/mL,行盆腔磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)提示“前列腺癌(Prostate cancer,PCa)并膀胱后缘及右侧精囊腺受侵”；于我院门诊行经直肠前列腺穿刺活检“前列腺切面内径46 mm×53 mm×51 mm,体积66 mL,实质内探及多个大小不等不规则灶状低回声”。病理回报“前列腺穿刺(A1、A2、A3、A4)小条状前列腺腺癌[Gleason=8(4+4)分]”。于当地医院行内分泌治疗最大雄激素阻断(maximum androgen blockade,MAB)方案,为求进一步诊治,现来我院前列腺癌多学科诊治(multi-disciplinary team,MDT)门诊就诊。患者既往无手术、外伤史。家族无前列腺癌史。系统回顾无特殊。直肠指检：前列腺大小约4 cm×3 cm,无压痛,质地较硬,表面尚光滑,未触及明显结节,中央沟存在,退指指套无染血。复查tPSA:0.952 ng/mL。复查盆腔MRI:PCa侵犯包膜及双侧精囊腺,盆腔未见肿大淋巴结,右侧髂骨寡转移。胸片和腹部B超均无明显异常。全身发射型计算机断层扫描仪(emission computed Tomography，ECT)骨扫描未见明显异常。

2 病例讨论

2.1 讨论问题一该患者前列腺癌诊断明确,内分泌治疗后盆腔MRI提示右侧髂骨寡转移,而全身骨扫描未提示异常,针对盆腔MRI(+)而骨扫描(-),接下来需做哪些检查进一步确诊有无骨转移以及是否为寡转移状态？接下来的治疗该如何选择,是否考虑局部治疗(例如前列腺癌根治性切除术或放疗)?

泌尿外科陈兴发：经直肠或经会阴前列腺穿刺活检是目前病理确诊前列腺癌最为常见的方式,多篇文献都指出经直肠前列腺穿刺时随着穿刺针数的增加可能导致术后并发症发生概率增加[1-2]。因此,3个月前该患者来院时PSA较高,直肠指诊及经直肠B超均提示前列腺弥漫分布大小不一的结节,肿瘤组织可能突破外科包膜,因此权衡利弊后我们仅给予患者4针穿刺,以明确病理。病理结果确认4针均为阳性,前列腺腺癌Gleason 4+4=8分。

影像科王蓉：该患者3个月前来我院行前列腺穿刺病理确诊前列腺癌,现来我院复查MRI,如图1所示,T2加权像显示前列腺整个外周带信号减低,以右叶为著,右叶可见不规则更低信号的结节,结节后上方靠近基底部突破包膜,同时双侧的精囊腺可见到低信号的肿瘤结节,冠状位的抑脂T2加权像上于右侧的髂骨可见一斑片状高信号病灶,考虑骨转移灶,余盆腔骨骼未见异常信号,盆腔未见明确肿大淋巴结,影像学上TNM分期为T3bN0M1b。

核医学科贾茜：如图2所示,患者行全身骨显像可见右侧髋臼上缘处核素欠均匀,复查局部像右骶髂关节上缘和双侧髋臼上缘均有不对称性轻度增浓。由于右骶髂关节及双侧髋臼上缘都属于关节部位,考虑患者年龄较大,退行性病变及骨性关节炎等常见骨关节病变均可引起这些变化,故仅从骨显像表现上判断前列腺癌骨转移不确切。对于前列腺癌骨转移来说,由于肿瘤细胞侵入部位第一站为骨髓,转移至骨髓后肿瘤细胞扩增,转移灶中的肿瘤细胞高水含量与骨髓中脂肪信号形成强烈对比,在MRI上可清晰显示,但如果肿瘤细胞未侵犯骨皮质,没能引起足够的骨重建、钙盐及磷酸盐沉积时,骨显像可以出现假阴性的情况。所以,在富含骨髓的骨骼中,对于早期骨转移病灶,如果仅限于骨髓,未能侵犯骨皮质时,MRI的检出率更高。同时,对于早期骨扫描无法明确的单发骨骼病灶,可以根据病灶部位选择MRI或计算机断层扫描(computerized tomography,CT)去进一步验证及确诊,进一步提高诊断准确性。此例患者骨显像右侧髋臼上缘病灶结合磁共振表现确认为骨转移灶,而右骶髂关节上缘病灶磁共振未见特征性改变,须定期复查。

泌尿外科李磊：上个世纪90年代美国HELLMAN教授等最早提出前列腺癌“寡转移”的概念[3],认为“寡转移是介入局限性肿瘤与广泛性转移之间的一种疾病状态”,这个时期肿瘤较为温和。虽然目前不同学者以及不同临床研究对于寡转移的定义尚不完全一致,但多数文献通过比较转移灶的数目与生存期之间的关系后发现：≤5个转移灶的患者与无转移的患者生存期类似,当转移灶数目5个之后患者生存期明显降低[4-5],因此目前主流观点认为：寡转移是指转移灶数目≤5个的淋巴结或骨转移状态,其临床上仍主要依靠ECT+局部MRI或CT确诊[6]。近年来,前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)标记的Ga68PET-CT或Tc99SPECT/CT可增加转移灶检出的敏感性,国内复旦肿瘤医院叶定伟教授团队应用Tc99SPECT/CT可检测出前列腺癌根治术后生化复发患者更多隐匿的转移灶,且其检出率受PSA倍增时间影响[7-8]。该患者目前结合骨扫描及盆腔MRI结果,右侧髂骨孤立转移灶且仅有1个,寡转移诊断明确。

图1 2017年6月20日盆腔MRI

泌尿外科吴开杰：有关寡转移前列腺癌患者是否应行局部治疗尚存争议,但CULP等[9]利用美国SEER数据库分析了8 185例PCa资料,发现根治性手术和根治性放疗显著改善患者5年总生存率(overall survival,OS)和肿瘤特异性生存率(cancer specific survival,CSS),根治性手术5年OS是67.4%,放疗为52.6%,而无局部治疗的仅为22.5%；三者的5年CSS分别是75.8%、61.3%和48.7%。GRATZKE等[10]分析德国1 538例PCa患者数据,结果类似。此外,HEIDENREICH[11]和CHO[12]分别通过对照研究发现,行根治性手术患者与未行手术患者的5年OS两项研究分别是91.3%vs.78.9%和69%vs.43%。同时,国内外研究表明,转移性PCa以及局限性PCa接受根治术的手术安全及术后并发症发生之间并无差异[11,13]。所以随着我们对前列腺解剖认识的深入、手术技巧的提高、医疗设备例如机器人的发展,寡转移PCa手术越来越被接受,对寡转移PCa患者来说,更趋向于以手术为基础的综合性治疗。

图2 2017年6月19日全身骨扫描

肿瘤放疗科刘锐：关于寡转移性PCa的原发灶治疗上,CHO[12]在一项针对不同转移程度的PCa患者的病例对照研究中发现,在平均34个月的随访中,接受前列腺区放疗的患者3年总生存率及无生化复发率明显高于未接受放疗的患者。并且有研究指出寡转移PCa患者给予局部手术或放疗均能提高患者总生存期,降低肿瘤特异死亡率[14]；其次,有文献指出给予转移灶立体定向放疗具有良好的局部控制率以及较低的不良反应发生率,部分患者暂不需要进行系统治疗[15]。根据影像学检查及病理结果,该患者寡转移PCa诊断明确,可选择根治性手术或给予前列腺区及转移灶区放疗。

病例资料补充：患者于2017年6月22日在全麻下行机器人辅助腹腔镜下根治性前列腺切除+双侧闭孔淋巴结清扫术。术后病理：前列腺腺癌(Gleason 4+5=9分,分级分组5/5组),伴有导管内癌及前列腺外扩散和神经浸润。前列腺基底部及尖部切缘未见癌组织。双侧精囊腺有癌组织浸润。左闭孔淋巴结2个,右闭孔淋巴结1个未见癌转移,术后3周拔除尿管,1月后复查tPSA：0.682 ng/mL。

2.2 讨论问题二术后病理证实前列腺腺癌,病理分期T3bN0M1b,接下来应该进行哪些治疗？继续内分泌治疗,或是放疗？

病理科梁华：如图3所示,术后大体标本HE染色组织结构回顾：切片中约60%区域呈筛孔状或分化不良的腺体及融合的腺体结构,约40%区域呈巢状、梁索状及单个细胞成片排列。局部区可见癌细胞延前列腺大导管蔓延,细胞异型显著,周边细胞呈珊栏状排列,倾向于导管内癌。免疫组化结果显示HCK(部分基底细胞+)、CK5/6(部分基底细胞+)、P63(部分基底细胞+)、Syn(-)、CgA(-)、CD56(-)、P53(中+,50%)、AR(-)、EGFR(弱+,10%),诊断为经典型腺泡细胞癌合并导管内癌,Gleason评分为4+5=9分,国际泌尿病理协会(International Society of Urological Pathology,ISUP)分级分组为5组,伴有前列腺外侵犯并累及神经以及双侧精囊腺。AJCC病理分期为T3bN0,手术切缘均为阴性。患者根治术前曾给予3个月的内分泌新辅助治疗,根据美国Anderson内分泌治疗分级标准列为3组(前列腺腺癌不伴有治疗反应),表明治疗反应较差。

图3 前列腺癌根治术后病理(HE染色)

泌尿外科贺大林：患者术后病理诊断为前列腺腺癌合并导管内癌,Gleason评分为4+5,盆腔淋巴结阴性,侵犯双侧精囊腺,病理TNM分期为T3bN0M1b,术后患者恢复良好,尿控满意,但PSA术后复查降低不明显,提示手术预期效果不佳,建议术后继续行辅助内分泌治疗。

放疗科刘锐：该患者术后病理分期为T3b,PSA大于0.2 ng/mL,有研究明确提出对于前列腺癌根治术后具有高危因素的患者给予辅助放疗对于患者整体生存及无生化复发期都有明显提高[16],对于是否需要联合内分泌治疗,RTOG9601以及GETUG-AFU16研究都共同指出单药比卡鲁胺或6个月的去势治疗联合放疗相较于单一放疗会大大提高患者总生存期及无生化复发期[17-18]。因此,建议患者术后给予盆腔放疗联合早期内分泌治疗。

病例资料补充：该患者术后继续给予内分泌治疗(诺雷得10.8 mg,皮下注射,每3月1次),之后开始前列腺挽救性放疗(33次)。放疗结束后复查tPSA：5.15 ng/mL,复查盆腔CT“前列腺术后缺如,局部未见异常肿块,右侧髂骨骨转移瘤”。复查全身骨扫描“左肩胛盂、腰3椎体、右骶髂关节、右髂骨可见核素浓集,考虑全身多发骨转移瘤”。

2.3 讨论问题三患者前列腺癌根治术后行内分泌联合放疗,疾病出现快速进展,骨转移加重,接下来应该采取选择哪种治疗,多西他赛或者阿比特龙？

肿瘤内科姚煜：2017年欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology,EAU)指南中去势抵抗型前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)定义为血清睾酮达到去势水平 (<50 ng/dL或1.7 nmol/L)且满足以下条件之一：①生化复发(间隔1周连续3次PSA升高,两次增高的幅度超过最低值50%,PSA2 ng/mL)；②放射学进展：出现新的病灶(骨扫描出现2处或以上病灶,或根据实体瘤的疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST),出现软组织病灶增大)[19-20]。目前该患者PSA升高,全身出现多发骨转移,提示疾病进入转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)阶段。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南中提出对于无症状或有轻微症状,未接受多西他赛化疗mCRPC患者可以推荐使用多西他赛、阿比特龙+泼尼松以及恩杂鲁胺或Sipuleucel-T,但对于无症状mCRPC患者来说,选择多西他赛化疗还是阿比特龙等新型内分泌治疗,不仅需要从延长患者生存期考虑,还需要考虑患者的生活质量。因此,对于该例mCRPC患者来说,可根据患者情况选择多西他赛化疗或阿比特龙等新型内分泌制剂。同时,针对骨转移病灶,建议使用双膦酸盐延缓骨相关事件(skeletal-related events,SREs)及病理性骨折的发生。

病例资料补充：由于患者医疗报销原因,病人选择加用比卡鲁胺150 mg,口服,1次/d。复查PSA持续升高,2018年2月复查tPSA：14.08 ng/mL,患者开始出现腰痛。再次复查MRI“前列腺癌术后复查,手术残端未见复发,盆腔及双侧腹股沟淋巴结肿大,髂骨、耻骨、坐骨、左侧股骨广泛骨转移”。全身骨扫描“左肩胛盂、腰3椎体、右骶髂关节、右髂骨可见放射性核素增浓影,新发胸8、9、11及腰1椎体可见核素增高分布影,全身多发骨转移瘤,与前片相比疾病进展”。遂改为多西他赛化疗6次,PSA降低不明显,再次复查胸部及盆腔CT,如图4所示“前列腺未见显示,考虑术后改变,双侧腹股沟多发小淋巴结,与2017年11月22日相比,变化不明显。双侧骶骨、髂骨、坐骨、左侧股骨骨转移,较前明显增大、增多,多个胸椎骨转移,较前新发”。全身骨扫描如图5 “脊柱、肩胛骨、肋骨、四肢骨及骨盆多发散在不规则核素浓集,同2018年3月8日相比,部分病灶核素浓集增高,病变范围扩大,数目增多,考虑全身多发骨转移瘤,病情进展”。

图4 2018年7月10日胸部及盆腔CT平扫

图5 2018年7月10日全身骨扫描

2.4 讨论问题四患者前列腺癌根治术+内分泌治疗+放疗+多西他赛化疗,疾病仍持续进展,骨转移加重。针对快速进展患者,还需要考虑什么问题？是否需要行基因检测？

泌尿外科贺大林：该病例特点为寡转移前列腺癌行根治术,并在术前行新辅助内分泌治疗,术后辅助内分泌治疗+挽救性放疗,但是之后疾病控制不理想,出现了快速进展。在尝试过改良内分泌治疗以及多西他赛化疗后疾病仍继续进展,原因除了考虑该患者病理等高危因素外,不能忽视基因突变的可能。对于PCa基因检测的作用,2018年《European Urollogy》杂志发表评述,基因检测除了可以预测人群中PCa发病风险、预测穿刺阳性概率以减少不必要穿刺、区分PCa低、中、高危指导辅助治疗等作用外,应重视其可预测mCRPC患者对治疗反应,特别是有关ARv7、BRCA1/2、dMMR、MSI-H等基因的检测[21-22]。因此,该患者主张采取基因测序并且根据测序结果选择后续治疗。

病例资料补充：该患者采用上海仁东医学检验所的普晟泰TM前列腺癌精准诊疗50基因检测,结果发现该患者DNA修复基因FANCA突变。根据文献报道,在前列腺癌全外显子测序中发现有FANCA突变,该基因位于16号染色体,突变率在局限性PCa和CRPC中不足6%,但其缺失可增强前列腺癌22RV1细胞对顺铂的敏感性,亦可增强前列腺癌人源移植瘤细胞对奥拉帕尼的敏感性[23-24]。因此推荐患者治疗上联合顺铂化疗或口服奥拉帕尼。最终患者选择多西他赛联合顺铂化疗+口服阿比特龙,目前治疗效果良好,病情稳定,PSA较前未见明显升高。

3 总 结

年轻的寡转移前列腺癌患者可选择积极的前列腺及转移灶局部治疗,重视以根治性手术为基础的综合治疗。同时,需要我们重视病理中高分级成分、导管内癌成分,以便识别快速进展的PCa患者。此外,我们应该警惕是否存在基因变异并应该早期行基因检测,给予患者相应精准的治疗方案以延长患者生存期以及改善患者预后,提高患者生活质量。