复方左炔诺孕酮联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征临床观察

黄晓梅

作者单位：北京水利医院妇科，北京 100036

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女最常见的内分泌紊乱和代谢失调性疾病，临床主要表现为月经失调、高雄激素的临床表现、不孕和肥胖。目前病因不明，治疗PCOS的方法有诸多报道［1-9］，我们应用复方左炔诺孕酮联合二甲双胍治疗PCOS，取得了很好的疗效。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年3月至2018年2月在北京水利医院门诊就诊的PCOS病人58例，年龄范围为18～35岁，临床均有月经稀发或闭经。PCOS的诊断标准：（1）稀发排卵或无排卵。（2）雄激素水平升高的临床表现和或高雄激素血症。（3）卵巢多囊样改变。三项中符合任何两项，并除外其他引起高雄激素血症的疾病者。入选标准：（1）无内科合并症，特别是甲状腺疾病、肾上腺疾病、血栓性疾病。（2）无高泌乳素血症、肝肾功能无异常、不吸烟、不嗜酒。（3）3个月内未应用激素药物。（4）所有病人自愿参加并签署知情同意书。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 方法

1.2.1用药方案 于月经周期或撤退性出血的第1天开始口服盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司生产，国药准字H20023370，每片500 mg）每日2次，每次1片早晚餐前服用，按28 d为1个月经周期，共服用3个月经周期。与服用二甲双胍同一天开始口服复方左炔诺孕酮片（21+7）避孕药（华中药业股份有限公司生产，国药准字H19983159），每盒含21片白色活性片（每片含左炔诺孕酮0.15 mg、炔雌醇0.03 mg）、7片粉色安慰片（仅含蔗糖、没有活性成分），每晚睡前服1片，同一时间，先服白片再服粉片服完28片后接着服下一盒，不管是否还在出血不间断，共服3个月经周期。用药期间保持运动及饮食习惯。

1.2.2观察方法及指标 治疗前、后测定：（1）月经情况、体质量指数（BMI）和腰臀比（WHR），同时观察药物的副作用。（2）月经周期第3天晨9点前，空腹静脉采血测定空腹血糖（FSG）、空腹胰岛素（FINS）、促卵泡素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）、泌乳素（PRL）、肝肾功能。（3）口服糖耐量试验和同步胰岛素释放试验。胰岛素曲线下面积（Ins-Auc）＝0.25（空腹值）+0.75（60分值）+0.5（120分值）。（4）B超测量卵巢的体积。

1.3 统计学方法数据结果以±s表示，采用SPSS 12.0进行统计学分析。

2 结果

2.1 治疗后临床症状的改善有3例不能耐受退出试验，55例完成了疗程。55例病人月经恢复正常规律（100%），27例多毛、痤疮症状明显减轻。

2.2 治疗前后一般指标的比较55例完成疗程的病人治疗后BMI，WHR，卵巢体积均有所下降，配对t检验显示BMI由（25.29±1.52）kg/m2降至（22.57±0.57）kg/m2，差异有统计学意义（t＝14.83，P＜0.01）；WHR治疗前后分别为0.83±0.01和0.73±0.00，差异有统计学意义（t＝227.95，P＜0.01）；卵巢体积治疗前后分别为（10.52±0.32）cm2和（5.31±0.15）cm2，差异有统计学意义（t＝126.25，P＜0.01）。

2.3 治疗前后 LH、T、LH/FSH、F-Ins、Ins-Auc、FSH的变化治疗后黄体生成素（LH）、睾酮（T）、空腹胰岛素（F-Ins）、胰岛素曲线下面积（Ins-Auc）、LH/FSH的比值均分别下降，通过配对t检验显示其与治疗前相比均差异有统计学意义，P＜0.01。而卵泡刺激素（FSH）治疗前后差异无统计学意义（t=1.59，P＝0.118）。见表1。

表1 多囊卵巢综合征55例治疗前后生殖激素和胰岛素相关指标的变化/xˉ+s

2.4 不良反应治疗初有1例服复方左炔诺孕酮片头痛、有2例服二甲双胍片严重腹泻，3例均不能忍受退出试验，其余有5例轻微恶心、腹泻，改餐后服药症状减轻坚持完成了疗程，治疗后复查肝、肾功能均正常。

3 讨论

PCOS是一病因复杂、临床表现多样的综合征，主要为无排卵和高雄激素血症，卵巢内过多的雄激素对卵泡成熟有抑制作用［10］。病人出现月经量少、稀发、没有规律或闭经，多毛、痤疮，肥胖。其原因可能是PCOS病人的垂体对促性腺激素释放激素（GnRH）敏感性增加，分泌过量的LH，刺激卵巢间质、卵泡膜细胞分泌过量的雄激素。卵泡内高雄激素抑制卵泡成熟，不能形成优势卵泡，但卵巢中的小卵泡仍能分泌一定量的E2，加之雄烯二酮在外周组织芳香化酶作用下转化为雌酮（E1），形成高雌酮血症，持续分泌的E1和一定水平的E2作用于下丘脑及垂体，对LH分泌呈正反馈，使LH分泌的幅度及频率增加，呈持续高水平，无周期性，不形成月经中期的LH峰，所以无排卵发生［11］。因为无排卵，子宫内膜长期受雌激素刺激，内膜持续增生易发生子宫内膜单纯性增生、复杂性增生、甚至出现不典型增生和子宫内膜癌。大量研究表明多数PCOS病人存在胰岛素抵抗及高胰岛素血症，过高的胰岛素使作用于病人垂体的胰岛素受体，可增强LH释放并促进卵巢和肾上腺分泌雄激素，同时又通过抑制肝脏性腺结合球蛋白合成，使游离睾酮增加，高雄激素则使得病人的卵泡正常发育受到阻碍，导致无排卵。因此在临床中经常将增加胰岛素的敏感性或降低胰岛素抵抗作为治疗手段［12］。

本研究采用复方左炔诺孕酮（21+7）避孕药联合二甲双胍治疗PCOS。21+7避孕药中的主要成分是左炔诺孕酮（LNG）和炔雌醇（EE）。LNG属于甾烷，具有强大的孕激素活性同时有与雄激素受体结合的能力［13］，起到抗击雄激素的作用。EE可令性激素结合球蛋白增多，降低血液中游离睾酮数量，进而降低雄激素的生理效应［14］。LNG和EE复方应用增强了抗雄激素的效果。因此21+7避孕药可以治疗痤疮，调节月经、抑制子宫内膜增生、保护子宫内膜、预防子宫内膜癌发生。陆湘等［15］报道的达英-35对非肥胖、非胰岛素抵抗PCOS胰岛素敏感性的影响一文中发现：达英-35治疗后无论是空腹还是糖负荷后的胰岛素都较治疗前明显升高。因此单用避孕药治疗PCOS有加重胰岛素抵抗和肥胖的风险。盐酸二甲双胍是临床中提高胰岛素敏感性常用的降糖双胍类药物，它通过增加病人外周组织对葡萄糖的吸收及利用来改善体内糖代谢，从而抑制肝糖原、提高胰岛素敏感性［16］。

本研究显示复方左炔诺孕酮联合二甲双胍治疗后LH、T、F-Ins、Ins-Auc、LH/FSH的比值均分别下降；55例完成治疗的病人月经全部恢复规律，多毛、痤疮者症状明显减轻；治疗后BMI、WHR明显降低，卵巢体积明显缩小。本研究表明复方左炔诺孕酮和二甲双胍联合治疗PCOS有协同和互补作用，能显著改善病人体内激素失调状况和降低血糖。可以预防PCOS的远期风险子宫内膜癌，同时有减肥作用。两药联合应用短期内未出现严重不良反应，长期使用有无风险值得进一步研究探讨。