2型糖尿病病人同型半胱氨酸水平与靶器官功能损伤的关联性研究

张春霞

作者单位：周口市人民医院内分泌科，河南 周口 466000

糖尿病发病率呈增高趋势，据Ruan等［1］在18736例上海成人中的研究显示糖尿病病人发生率高达17.6%，其中男性为19.3%，女性为15.8%，且68.1%的人群未意识到自身疾病的严重程度。糖尿病主要分为1型糖尿病和2型糖尿病，2型糖尿病主要与病人体内代谢失调有关，部分病人可伴有高同型半胱氨酸血症（homocysteine，Hcy），2016年Kundi等［2］研究显示Hcy＞13.5 μmol/L在诊断颈动脉内膜中膜增厚中的灵敏度和特异度分别为67.5%和63.1%，Hcy＞12.5 μmol/L在诊断左心室质量指数升高中的灵敏度和特异度分别为70.1%和68%。2016年Real等［3］在西班牙人群中的研究则显示血浆Hcy水平与外周大血管病变正相关。2011年我国学者乔丽丽、李冬娥［4］研究显示2型糖尿病病人Hcy水平升高与病人蛋白尿增多有关。目前，关于2型糖尿病病人高Hcy血症与肾和心血管等靶器官功能损伤的研究不多，另外，从国内外的研究上看，目前的研究观察指标较为单一，2型糖尿病自发病开始，即可对多脏器功能造成损伤，因此系统性地分析2型糖尿病病人高Hcy血症与肾和心血管等功能损伤的关联性，具有十分重要的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料自2014年1月至2016年1月，收集周口市人民医院收治的2型糖尿病120例，纳入标准：（1）首诊的2型糖尿病（1999年WHO制定的2型糖尿病诊断标准）；（2）18岁≤年龄≤75岁；（3）同意参与本研究。排除标准：（1）免疫系统疾病；（2）急性或慢性感染期；（3）高血压；（4）恶性肿瘤；（5）既往脑出血、心肌梗死等重大心血管疾病史；（6）血液系统疾病；（7）甲状腺功能异常；（8）意识不清；（9）6月内曾使用叶酸等影响Hcy代谢的药物；（10）慢性肾小球肾炎等原发性肝肾功能不全；（11）近期服用利尿剂、阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂类降压药、糖皮质激素等药物。研究期间，根据纳入标准和排除标准，共收治新诊断的2型糖尿病病人120例。根据病人血浆中Hcy水平，将病人分为研究组（Hcy≥10 μmol/L）和对照组（Hcy＜10 μmol/L），其中研究组54例，对照组66例。研究组男性36例，女性18例，年龄（52.48±12.91）岁，年龄范围为35～72岁，Hcy范围为10.16～21.63 μmol/L，Hcy水平（16.49±3.28）μmol/L；对照组男性42例，女性24例，年龄（51.92±13.28）岁，年龄范围为36～73岁，Hcy水平为（6.53±2.49）μmol/L，Hcy范围为4.21～9.87 μmol/L。两组病人年龄和性别等差异无统计学意义（P＞0.05）。研究组Hcy水平显著高于对照组（P＝0.000）。具有可比性。所有病人对本研究均知情同意并签署知情同意书，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 数据收集主要观察指标包括两组病人颈动脉内膜中膜厚度（carotid intima-media thickness，cIMT）、动脉硬化指数、冠心病指数、肾小球滤过率、24 h尿微量蛋白尿、空腹血糖、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛素功能指数（HOMA-β）、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白。

1.3 检测方法（1）Hcy：所有入选病人均在晨起空腹情况下采集静脉血5 mL，3 000 r/min离心后取上层血清，使用率法测定Hcy。（2）颈动脉内膜中膜厚度（cIMT）：由同一医师于颈动脉交差处远心端2 cm处采用飞利浦IU22彩色多普勒超声仪测定cIMT。（3）肾小球滤过率［mL·min-1·（1.73 m2）-1］：186×（Scr）-1.154×（年龄）－0.203×（0.742女性）。（4）动脉硬化指数：（总胆固醇-高密度脂蛋白）/高密度脂蛋白。（5）冠心病指数：低密度脂蛋白/高密度脂蛋白。（6）24 h尿微量蛋白尿：收集病人病人24 h内排出的所有尿液，使用磺基水杨酸法对尿中蛋白进行定性、定量。（7）空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白：清晨空腹条件下，抽取静脉血10 mL，使用全自动生化检测仪检测静脉血中空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白。（8）HOMA-IR：空腹血糖水平（FPG，mmol/L）×空腹胰岛素水平（FINS，mIU/L）/22.5；（9）HOMA-β：20×空腹胰岛素水平（FINS，mIU/L）/［（空腹血糖水平（FPG，mmol/L）-3.5］（%）。

1.4 统计学方法本研究中所有数据分析均采用SPSS 22.0统计软件完成，P＜0.05则认为差异有统计学意义，所有检验均为双侧检验。文中涉及的HOMA-IR、HOMA-β等计量资料采用成组t检验进行统计分析；涉及的性别等分类资料采用χ2检验进行统计分析；使用Pearson线性相关分析Hcy与cIMT、动脉硬化指数、冠心病指数和肾小球滤过率的关联性。

2 结果

2.1 两组糖代谢指标分析与对照组比较，研究组HOMA-IR水平显著升高；HOMA-β水平显著降低；两组空腹血糖水平，差异无统计学意义。见表1。

表1 两组2型糖尿病病人糖代谢指标比较/±s

表1 两组2型糖尿病病人糖代谢指标比较/±s

组别对照组研究组t值 P 值例数66 54空腹血糖/（mmol/L）11.40±5.93 11.81±5.48 0.245 0.753 HOMA-IR 6.81±2.53 7.48±2.52 4.863 0.000 HOMA-β 78.62±11.53 67.83±9.29 5.673 0.000

2.2 两组病人血脂水平比较研究组病人总胆固醇水平显著升高；三酰甘油显著升高；高密度脂蛋白显著降低；低密度脂蛋白差异无统计学意义。见表2。

组别对照组研究组t值 P值例数66 54总胆固醇4.53±1.26 4.98±1.84 3.763 0.014三酰甘油2.04±1.21 2.47±1.76 4.673 0.000高密度脂蛋白1.21±0.42 1.01±0.38 3.894 0.003低密度脂蛋白2.32±1.04 2.41±0.97 0.846 0.482

2.3 两组病人靶器官功能比较研究组病人cIMT水平显著增高；动脉硬化指数显著增高；冠心病指数显著升高；肾小球率过滤显著降低；24 h尿微量蛋白尿显著增高。见表3。

表3 两组2型糖尿病病人心血管、肾靶器官功能损伤风险分析/±s

表3 两组2型糖尿病病人心血管、肾靶器官功能损伤风险分析/±s

组别对照组研究组t值 P值例数66 54 cIMT/mm 1.12±0.18 1.31±0.21 5.332 0.000动脉硬化指数2.74±1.83 3.93±2.21 6.493 0.000冠心病指数1.92±0.58 2.39±0.65 3.944 0.002肾小球滤过率/（mL/min）120.82±18.92 110.48±15.96 4.593 0.000 24 h尿微量蛋白尿/（mg/24 h）17.48±7.92 23.58±8.38 5.483 0.000

2.4 Hcy与cIMT、动脉硬化指数、冠心病指数和肾小球滤过率的Pearson线性相关性分析Hcy与2型糖尿病病人cIMT、动脉硬化指数、冠心病指数和24 h尿微量蛋白尿等显著正相关，与肾小球滤过率显著负相关（P＜0.01）。见表4。

表4 Hcy与2型糖尿病病人靶器官功能损伤风险的相关性分析

3 讨论

2型糖尿病是中年人好发的慢性病，长期的糖尿病可导致病人靶器官功能损伤，靶器官功能损伤是导致病人死亡的原因，其中肾和心血管功能损伤较为常见［5-7］。部分2型糖尿病病人伴有Hcy水平的升高，近些年研究显示Hcy可能与动脉粥样硬化等相关。2013年Zhong等［8］研究纳入了152例健康成人，将研究对象分析动脉粥样化组和非动脉粥样硬化组，结果显示动脉粥样硬化组Hcy水平显著升高。2014年我国学者Mao等［9］为了探讨2型糖尿病病人Hcy水平升高对病人肾功能的影响，纳入了7个临床研究行荟萃分析，结果显示2型糖尿病合并微量蛋白尿的病人Hcy水平显著升高。该研究支持本研究，本研究结果显示与Hcy正常的病人相比，高Hcy血症的病人cIMT、动脉硬化指数、冠心病指数和24 h尿微量蛋白尿显著增高，而肾小球滤过率显著下降，表明合并高Hcy血症的2型糖尿病病人更容易发生肾和心血管功能损伤。为进一步验证这一结论，使用Pearson线性相关性分析进行了进一步探讨，结果显示Hcy与2型糖尿病病人cIMT、动脉硬化指数、冠心病指数和24 h尿微量蛋白尿等显著正相关，与肾小球滤过率显著负相关（P＜0.01）。本研究观察指标较多，系统性地探讨了病人血糖代谢指标、血脂代谢、肾和心血管功能情况，更有临床意义。

Hcy导致2型糖尿病病人肾和心血管功能损伤的机制尚不完全清楚，可能与下列机制有关：（1）加重动脉粥样硬化程度，损伤动脉血管内皮细胞，抑制内皮舒张因子的释放［10-12］；（2）促进过氧化氢等有害物质生成，诱导血管细胞增生；（3）破坏凝血系统，形成血栓。2010年Sen等［13］在高血压的研究显示高血压病人Hcy水平增高与病人血管内H2S水平升高有关，可以诱导血管内皮细胞的增殖，最终导致血管动脉粥样硬化。2014年Sun等［14］和2016年Weber等［15］研究也表明Hcy升高导致的H2S水平升高与心血管、肾等靶器官功能损伤有关。2011年Wiernicki等［16］研究显示MMP-9、Hcy和C反应蛋白和腹主动脉瘤病人血管内血栓增加正相关。上述机制和研究支持本研究结果，本研究中Pearson线性相关性分析显示Hcy与2型糖尿病病人cIMT、动脉硬化指数、冠心病指数等明显正相关，也证实了这一点。而动脉粥样硬化等可引起肾动脉狭窄、肾动脉肌纤维发育异常等，造成肾小球滤过率下降和重吸收功能下降。本研究中表明Hcy与2型糖尿病病人24 h尿微量蛋白尿正相关，与肾小球滤过率下降，证实了这一观点。吴志伟、易柏林［17］研究同样显示高同型半胱氨酸血症与年轻原发性高血压病人肾功能损伤有关。

综上所述，同型半胱氨酸水平升高是2型糖尿病病人肾和心血管功能损伤的危险因素之一。