基于血流情况指导就诊延迟的ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗策略

吴子狄 李明星 袁勇 劳翼 冯力

The China PEACE研究[1］显示，尽管2001年至2011年接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）患者比例不断上升，用药规范性得到改善，但是院内死亡率并未明显改善，其中一个原因是超过50%的患者延迟就诊。对于延迟就诊且病情稳定的患者，何时介入、如何选择介入策略，已有研究及发表的指南并未提出明确结论[2-7］。既往延迟PCI研究大部分是以发病时间作为纳入标准，且不分梗死相关动脉（infarct-related artery，IRA）血流情况，均以心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分级作为是否行PCI的适应证[2-5］。本研究旨在通过回顾性观察基于血流情况指导下不同介入策略的预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2008年1月1日至2016年12月31日在中山大学附属中山医院就诊的STEMI发病至就诊时间为12～72 h、病情稳定且接受PCI的患者。所有入选患者符合《2015急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[8］诊断标准。排除标准：（1）既往有陈旧性心肌梗死病史或接受冠状动脉旁路移植术者；（2）严重肾功能衰竭非血液透析治疗者；（3）院前已接受静脉溶栓治疗者；（4）血流动力学不稳定者；（5）入院时仍有胸闷或胸痛者；（6）ICU住院时间比例100%者；（7）使用主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）或体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）者；（8）Killip心功能分级Ⅲ～Ⅵ级者；（9）应用临时起搏器者；（10）收缩压＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率＞100次/min者。所有患者入院时立即行冠状动脉造影，依据术前造影结果分成IRA闭塞（TIMI 0～Ⅰ级）患者和IRA再通（TIMI Ⅱ～Ⅲ级）患者。再根据发病至介入时间再分别分为两组：即时介入组（发病至介入时间12～72 h，造影后立即行PCI）和择期介入组（发病至介入时间＞72 h，充分抗血小板、抗血栓治疗后，择期行PCI）。

1.2 研究方法

1.2.1冠状动脉造影和PCI 术前、术后造影评估IRA血流均应用TIMI分级标准。手术成功的标志是术后造影IRA残余狭窄＜30%且恢复前向血流TIMIⅢ级。所有操作均由两名取得冠状动脉介入资格证且有经验的主任（副主任）医师共同完成。

1.2.2观察指标 （1）收集资料包括：患者年龄、性别、传统高危因素（高血压病、吸烟、高脂血症及糖尿病）、发病至介入时间、前壁心肌梗死、入院生命体征、术前左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、罪犯血管、病变血管数量、合并主干病变、侧支循环、置入支架数量及用药情况。（2）观察指标包括：住院期间死亡率、住院期间主要不良心血管事件（major advance cardiovascular events，MACE）[包括：心力衰竭（纽约心脏病协会心功能分级≥Ⅲ级、急性左心衰竭）、心律失常、不稳定型心绞痛、靶血管再次血运重建、非致命性再次心肌梗死］、住院时间和住院费用及慢血流/无复流情况。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS 22.0软件进行统计分析。由于入组数据分布呈偏态分布，故计量资料应用中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料应用例（百分率）表示，组间比较采用Pearson卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共纳入397例发病12～72 h且接受PCI术的STEMI患者。其中237例为IRA闭塞患者，包括即时介入组101例，择期介入组136例；160例为IRA再通患者，包括即时介入组74例，择期介入组86例。

2.1 IRA闭塞患者两组情况比较

即时介入组患者发病至介入时间显著低于择期介入组[23（16，30）h比191（144，221）h，P＜0.001］，差异有统计学意义。即时介入组患者置入支架数量比例与择期介入组患者比较，差异有统计学意义（P＜0.001，表1）。两组患者住院期间死亡率比较，差异无统计学意义（0.00比1.47%，P=0.221）。择期介入组有2例患者死亡，1例因心脏破裂，另1例因心源性休克。择期介入组住院期间MACE发生率显著高于即时介入组（37.50%比20.79%，P=0.006）；术中慢血流/无复流发生率显著低于即时介入组（1.47% 比13.86% ，P＜0.001），差异均有统计学意义。即时介入组患者住院时间[7（6，9）d比8（7，11）d，P=0.024］和费用[41 263（35 733，53 978）元比47 404（38 596，60 575）元，P=0.015］显著低于择期介入组患者，差异均有统计学意义（表2）。

2.2 IRA再通患者两组情况比较

即时介入组患者发病至介入时间显著低于择期介入组[30（16，48）h比192（168，360）h，P＜0.001］，差异有统计学意义（表3）。两组患者住院期间死亡率比较（1.35%比2.33%，P=0.157），差异无统计学意义。即时介入组有1例患者因心脏破裂而死亡；择期介入组有2例患者死亡，1例因心脏破裂，1例因心源性休克。即时介入组住院期间MACE发生率虽高于择期介入组（16.22%比9.30%，P=0.133），但差异无统计学意义。即时介入组术中慢血流/无复流发生率显著高于择期介入组（13.51%比2.33%，P=0.008），差异有统计学意义。即时介入组住院时间显著少于择期介入组[7（6，9）d比9（6，11）d，P=0.001］，差异有统计学意义。两组患者住院费用比较[46 525（34 580，56 781）元比48 628（39 594，62 109）元，P=0.670］，差异无统计学意义（表4）。

3 讨论

时间就是心肌，对于STEMI发病时间＜12 h内或＞12 h但血流动力学不稳定或仍有缺血证据的患者行PCI以挽救濒死心肌是毋庸置疑的，但是对于STEMI发病＞12 h但病情稳定的患者是否行PCI则仍处于探索当中。

目前指南和研究均以12 h为最佳再灌注治疗时间窗[2-7］，但是12 h有一定局限性。梗死灶内去神经化以及痛阈升高，可能会导致胸痛减轻甚至消失[9］。动物实验和临床研究已经显示即使心肌梗死发作超过12 h，梗死灶内依然有存活心肌[10-13］。本研究依据IRA血流情况决定直接PCI或择期PCI更为科学。

3.1 早期积极开通闭塞IRA获益更多

既往研究认为心肌梗死发作超过6 h后无存活心肌主要来源于动物实验[14］。但是动物实验和临床实际工作又有很大差别。动物实验从夹闭冠状动脉开始即为梗死开始，夹闭冠状动脉是彻底的，不存在缺血再适应以及自发再通的过程，因此心肌可以在6 h内完全坏死。然而临床实际工作却复杂得多，有33.8%患者在心肌梗死发作12 h后出现自发再通，去神经化和痛阈升高可能导致症状不典型，自发再通、侧支循环和缺血预适应为梗死灶内心肌存活提供可能[9］。BRAVE-2研究[2］和Danish研究[4］证实了即使心肌梗死发病超过12 h依然有心肌可以挽救。KAMIR研究[3］PCI组中有50%IRA闭塞患者，在发病12～72 h进行PCI可降低住院期间MACE发生率，而且提高1年内生存率。OAT研究[5］同样予以PCI，但是得到和药物保守治疗相同的预后，其中原因可能是对于IRA闭塞患者而言，在中位数第8天进行PCI，可能已经没有心肌挽救的机会。患者入选周期较长、数量过少、失访率高以及药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）使用少等局限性可能对研究结果有一定影响[15-17］。本研究显示，IRA闭塞患者即时介入组可以降低住院期间MACE发生率，主要获益在于早期恢复前向TIMI血流Ⅲ级，挽救大量顿抑心肌，这些心肌恢复收缩力可以改善左心室功能从而降低MACE发生率以及改善预后。即时介入组开通闭塞IRA获益不仅表现在临床获益，也表现在卫生经济学方面：IRA闭塞患者即时介入组可以降低住院时间和住院费用。《中国心血管病报告2015年》显示2014年城市心肌梗死死亡率约55.32%，农村为68.60%[18］。本研究结果可能对医院资源调动、社保有参考意义，使得更多心肌梗死特别是STEMI发病超过12 h的患者得到救治，降低患者及社会经济负担。

表1 237例IRA闭塞患者两组临床基本情况比较

表2 237例IRA闭塞患者两组住院情况比较

表3 160例IRA再通患者两组临床基本情况比较

表4 160例IRA再通患者两组住院情况比较

3.2 择期介入再通IRA能有效降低慢血流/无复流风险

Yip 等[19］发现心肌梗死发病3 d内血栓负荷率最高达38.70%，PCI失败率（IRA术后TIMI＜Ⅲ级）最高达21.0%，发病8 d后血栓负荷率降低至23.80%，而PCI失败率降低至2.90%；通过logistic回归分析发现PCI失败是造成30 d内死亡的主要原因。该研究认为心肌梗死发病3 d内血栓高负荷可能与血栓机化、固化有关。机化的血栓在介入器械（球囊、支架）的影响下破裂并流至分支或血管远端，堵塞微循环，从而发生慢血流/无复流。本研究也得到相似结果，无论IRA闭塞或再通，即时介入组患者慢血流/无复流发生率均明显高于择期介入组。IRA再通的时候，如果发生慢血流/无复流，死亡率将会增加[20］。本研究中IRA再通即时介入组发生慢血流/无复流比例高，尽管未增加死亡率，但是MACE发生率增加。然而经过充分抗血小板和抗血栓治疗后，病变有足够时间“冷却”以及稳定血栓[21］，使得择期PCI有效降低慢血流/无复流风险，从而降低MACE发生率。

本研究初步结论：对于就诊延迟且病情稳定的IRA闭塞STEMI患者，即时介入治疗策略能降低住院期间MACE发生率和减少住院时间及费用。尽管慢血流/无复流发生率增加，但未增加住院期间死亡率。对于就诊延迟且病情稳定的IRA自发再通STEMI患者，充分抗血小板和抗血栓治疗后，择期PCI能降低慢血流/无复流发生率和住院期间MACE发生率。