双重血浆分子吸附术治疗高胆红素血症的临床研究

刘春涛 武瑞 俞海燕 刘寿荣 傅晓晴⋆

高胆红素血症是较难治疗的临床综合征，通常可出现持续性以直接胆红素升高为主的黄疸，持续时间长，难以自行缓解。高胆红素血症的治疗，以护肝药物治疗为主，常用药物有甘草酸制剂、腺苷蛋氨酸及中药，但其疗效有限。激素治疗胆汁淤积引起的高胆红素血症，有一定疗效，但需要把握治疗时机，目前无统一规范，且存在感染尤其是真菌感染等副作用，停药后易反弹，故激素治疗仅适用于少部分患者。人工肝是肝衰竭、高胆红素血症一个有效的治疗手段，目前使用较多的人工肝模式为血浆置换（PE）或血浆置换联合滤过。本文探讨双重血浆分子吸附（DPMAS）模式治疗高胆红素血症患者的疗效及临床价值。

1 临床资料

1.1 一般资料 收集2016年1月至2017年10月本院住院高胆红素血症并接受人工肝治疗的患者50例，诊断标准：（1）血清总胆红素≥171μmol/l，常规药物治疗后总胆红素仍上升或不退。（2）INR＜1.9。排除标准［1］：（1）恶性肿瘤；妊娠或哺乳期妇女；（2）存在活动性出血或出血稳定未满7d；（3）高血压、糖尿病、肾病等其他慢性疾病；（4）严重并发症。将50例高胆红素血症患者按治疗方法分为2组，其中DPMAS 30例，PE 20例。DPMAS组：男25例，女5例；年龄 24～65岁，平均（47.79±8.50）岁。病毒性肝炎20例（乙肝16例，戊肝4例），药物性肝炎6例，酒精性肝炎3例，未知1例。PE组：男16例，女4例；年龄23～64 岁，平均年龄（47.11±10.52）岁；病毒性肝炎12例（乙肝10例，戊肝2例），药物性肝炎6例，酒精性肝炎2例。两组治疗前年龄、性别，病因比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者均在治疗前签署知情同意协议书。并递交医院伦委员会审核批准。

1.2 治疗方法 所有患者均给予综合内科治疗：卧床休息；能量支持；促肝细胞生长素、腺苷蛋氨酸及血浆等药物静脉滴注，必要时加用核苷类药物抗病毒治疗；联合DPMAS或PE治疗。人工肝治疗使用日本川澄KM-9000人工肝治疗机，首次治疗留置股静脉单针双腔导管（艾贝尔11.5×13.5cm）；PE使用血浆分离器为Plasma flow op-08w，置换血浆量2500～3000ml/次，血流速度 90～100ml/min，血浆速度 25～28ml/min，补充血浆2000～2500ml及5%人血白蛋白（瑞士杰特贝林生物制品有限公司，S20120070，20%50ml）500ml，治疗时间约2.5h；DPMAS双重血浆分子吸附术使用血浆分离器为EC-3A（日本川澄），胆红素吸附柱BS330（珠海丽珠医用生物材料有限公司），HA330-Ⅱ型树脂血液灌流器（同上），治疗时间不＜3h。预防血浆过敏，治疗前静脉注射甲强龙针（Pfizer Manufacturing Belgium，进H20130301，40mg）20mg；抗凝剂（肝素钠针上海第一生化药业有限公司，H31022051，1.25万U）剂量的大小则根据凝血功能而定。给予心电、血压、氧饱和度全程监护，密切观察患者的病情变化。

1.3 检测指标 人工肝治疗前（治疗当天晨）及人工肝治疗后（次日晨）采血。生化指标（TBIL、Cr、TBA）采用全自动生化仪检测，INR由凝仪检测。留取标本（静脉血），高速离心后提取血清2ml保存于-80℃低温冰箱备用。TNF-α、IL-6在所有患者治疗结束后一次性检测，采用酶联免疫吸附法，试剂盒使用美国Raybiotech人细胞因子。观察治疗后3个月患者的存活率。终末期肝病模型（MELD）评分使用Kamath改良公式 R=3.8×In［胆红素（mg/dl）］+11.2×In（INR）+9.6In［肌酐（mg/dl）］+6.4×（病因：胆汁性或酒精性0，其他1）。

1.4 统计学方法 采用 SPSS 20.0 统计软件。计量资料以（x±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后指标比较 见表1。

2.2 两组患者治疗后检验指标比较 见表2。

表1 两组患者治疗前后指标比较（x±s）

表2 两组患者治疗后检验指标比较（x±s）

2.3 两组患者3个月存活率及不良反应发生率比较 DPMAS组存活19例，存活率63.3%；PE组存活12例，存活率60%，两组存活率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。DPMAS组：过敏1例，麻木1例，烦躁1例，不良反应发生率10%；PE组：过敏3例，心慌胸闷2例，烦躁1例，不良反应发生率30%，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

胆红素血症是由于病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎等多种病因引起，总胆红素＞171μmol/L，称为高胆红素血症。高胆红素血症的持续存在常提示病情较重，肝细胞大量受损、坏死，引起肝脏纤维化，甚至肝硬化、肝衰竭。肝脏组织学可表现为肝细胞炎症改变，细胞膜通透性增加，细胞水肿、坏死及不同程度胆汁淤积、胆栓形成，致使胆汁排泄受阻，胆红素潴留，又加重肝细胞损害；同时激活肝脏Kupffer细胞释放大量细胞因子（如：TNF-α、IL-2、IL-6、IL-10、IL-17等）［2-4］再次损伤肝细胞。因此尽快降低患者血清胆红素水平及炎症因子，对改善疾病预后有重要意义。

高胆红素血症的治疗目前临床上以减轻肝脏炎症坏死、缓解淤疸等综合治疗为原则，但并无特效治疗手段。目前临床治疗药物主要有熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、还原性谷胱甘肽等［5-7］，可调节胆汁酸成分，稳定细胞膜及利胆抗氧化等作用，但临床使用起效慢、作用缓和，不能在短期内降低高胆红素血症；目前研究较多的是糖皮质激素短程冲击治疗，通过抑制细胞毒性T细胞等淋巴细胞功能而阻止过强的细胞免疫，抑制TNF-α、IL-1、IL-6等炎症介质的释放及稳定肝细胞膜等多个环节保护肝功能，阻断肝功能恶化，为肝细胞再生赢得时间［8］。但由于其增加感染等并发症，目前存在较大争议。通过各种不同人工肝装置治疗高胆红素患者，可以明显降低患者的死亡率［9］。吴李贤等［10］报道，通过PE联合血浆滤过治疗慢加急性肝衰竭（ACLF）中期的有效率为61.9%，晚期为33.3%，有效率明显高于常规药物治疗，而王铭等研究［11］人工肝治疗MELD＜29的慢加急性肝衰竭患者的存活率高达83.6%，机制可能与清除过量的炎症细胞因子，调节维持细胞因子的平衡，为肝组织再生创造条件有关。但目前血浆匮乏，血液制品存在传播疾病的风险，治疗后疗效难以持久，严重影响人工肝治疗的开展。而DPMAS是通过血浆分离器持续分离血浆，血浆进入胆红素吸附器和树脂吸附器吸附后，再经静脉通路返回体内。治疗过程不需要补充置换液或血浆，能选择性去除胆红素、炎症介质、细胞因子、内毒素和活化补体等。因治疗不依赖血浆，能够为肝衰竭和高胆红素血症患者提供及时治疗，从而提高救治水平。

本资料显示，DPMAS组TBIL、TBA、MELD评分、TNF-α、IL-6低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），INR高于治疗前，差异无统计学意义（P＞0.05）；PE组 TBIL、INR、TBA、MELD评 分、TNF-α低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），IL-6低于治疗前，差异无统计学意义（P＞0.05）。DPMAS组治疗后TBIL、MELD评分、TBA、TNF-α、IL-6低于PE组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05），表明DPMAS模式在清除生化指标及炎症因子方面优于经典的PE模式，机制与治疗过程中材料的使用有关，治疗后PE组INR低于DPMAS组，考虑与PE组治疗过程中使用大量血浆有关。最终DPMAS组不良反应发生率低于PE组，3个月后存活率PDF组优于PE组，但两组患者不良反应率及3个月存活率比较差异无统计学意义。

综上所述，DPMAS模式治疗不依赖血浆，对患者的生化指标及炎症因子具有有效的清除作用，降低患者死亡率，具有良好的安全性，临床上为高胆红素血症患者提供更多人工肝支持治疗模式的选择，具有实际应用价值。