腹腔镜胆总管探查术与内镜下乳头括约肌切开取石术治疗胆总管结石中远期并发症的Meta分析

韩洪超，王爱坤，王立胜，宋振顺

(1.盐城市第三人民医院，江苏 盐城，224000；2.南京医科大学附属上海十院临床医学院)

胆总管结石是肝胆外科、消化内科常见且需手术介入处理的多发性胆道疾病。传统手术治疗方式为开腹胆囊切除、胆总管切开探查及T管引流，其缺点主要为创伤较大、并发症较多且住院时间较长。目前一期腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy，LC)联合腹腔镜胆总管探查术(laparoscopic common bile duct exploration，LCBDE)、内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)/内镜十二指肠乳头括约肌切开术(endoscopic sphincterotomy，EST)联合二期LC(ERCP/EST+LC)已成为临床治疗胆囊结石合并胆总管结石的主流术式。但两种术式孰优孰劣的讨论仍存有争议[1]。近年，针对两种术式疗效的系统评价多关注于手术近期的有效性、安全性及经济对比等方面[2-6]，尚缺乏相关中远期并发症对比的系统评价及Meta分析。本研究收集了国内外针对两种术式的随机对照研究，对两种术式术后胆总管结石残留率、复发率进行Meta分析，旨在为临床医生的决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准 纳入标准：(1)研究类型：国内外公开报道的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。(2)研究对象：①成人胆总管结石或肝外胆管结石患者，排除肝内胆管结石，不论有无胆囊结石；②两组胆总管直径、结石直径差异无统计学意义；③术后随访≥6个月；④文献资料完整，提供原始数据，剔除混杂两种手术方式的病例；⑤同一研究对象重复发表的，选取数据量最高的文献；⑥中文及英文文献。(3)干预措施：纳入研究的对象分为LCBDE组与EST组。(4)结局指标：①胆总管结石残留率(术后6个月内)；②胆总管结石复发率(术后6个月及以上)。符合以下项目之一的文献予以剔除：(1)研究目的不是比较LCBDE与EST治疗胆总管结石；(2)病例报道、综述及Meta分析；(3)报道数据不完整或缺乏原始资料，无胆总管结石残留率或复发率的随访资料，联系作者无法获得；(4)非随机对照实验；(5)随访时间<6个月或总体随访时间不等(跨越6个月)，致使难以界定为胆总管结石残留抑或复发；(6)研究病例数小于20，失访率超过20%。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI及Google Scholar数据库中关于LCBDE与EST治疗胆总管结石疗效比较的RCT。采用主题词与自由词相结合的方式，检索时限均为建库至2018年4月30日。中文数据库检索：“胆总管结石”、“肝外胆管结石”、“腹腔镜胆总管探查术”、“内镜下乳头括约肌切开术”、“随机对照”；英文数据库检索：“choledocholithiasis”、“extrahepatic biliary duct stones”、“common bile duct stone”、“choledocholithotomy”、“laparoscopic common bile duct exploration”、“endoscopic sphincterotomy”、“randomized controlled trial”。补充手工检索、查阅文章中的参考文献及《Surg Endosc》、《中华肝胆外科杂志》、《腹腔镜外科杂志》等专业杂志。

1.3 文献筛选与资料提取 由2位研究员根据预先设定的纳入与排除标准独立筛选文献，提取数据资料时遇有异议的部分，可通过双方共同讨论或征求第三方意见，最终达成一致。资料提取的主要内容：(1)文献的第一作者、发表年份及国家；(2)研究设计的类型；(3)研究对象的年龄、性别、病例数；(4)手术方案；(5)随访时间及结局指标。

1.4 质量评价 随机对照研究采用Cochrane系统评价手册5.1版提供的风险偏倚评估标准对所纳入的临床试验进行方法学质量评价，手册以“低风险”“不清楚”“高风险”三点作为评价结果，共六项，包括：(1)随机序列生成；(2)分配隐藏；(3)盲法；(4)不全结局数据；(5)选择性报道；(6)其他偏倚(基金资助等)。

1.5 统计学处理 采用Revman 5.3软件进行Meta分析。对二分类变量采用优势比(odds ratio，OR)及95%可信区间(confidence interval，CI)表示。合并纳入的各研究资料并进行异质性检验。如果P≥0.1或I2≤50%，采用固定效应模型进行数据分析，反之则采用随机效应模型合并统计量，并进行亚组分析或敏感性分析,以确定异质性来源。此外，绘制漏斗图定性分析纳入文献的发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 电子数据库及手工初步检索共获取文献814篇，根据纳入及排除标准，最终12篇RCT文献[7-18]纳入本次Meta分析，总样本量为1 414例，其中LCBDE组708例，EST组706例。文献筛选流程见图1，文献的基本资料见表1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的方法学质量评价 纳入本研究的12篇RCT文献方法学质量评价见图2。

2.3 主要结局指标(Meta分析结果)

2.3.1 胆总管结石残留率 6篇[7-10,12,17]文献、共765例患者(4例失访)报道了术后胆总管结石残留率。经Meta分析显示，各研究组间无显著异质性(P=0.65，I2=0)，因此采用固定效应模型，合并分析后结果显示，两组术后胆总管结石残留率差异无统计学意义(OR=0.48,95%CI:0.23～1.03,P=0.06)，见图3。

2.3.2 胆总管结石复发率 10篇[7-11,13-16,18]文献报道了随访6个月及以上的胆总管结石复发率，去除失访病例共1 105例患者纳入研究。经Meta分析显示，组间无显著异质性(P=0.75，I2=0)，因此采用固定效应模型，汇总结果显示，两组术后胆总管结石复发率差异有统计学意义(OR=0.32,95%CI:0.19～0.53,P<0.0001)，见图4。

2.3.3 发表偏倚分析 以术后胆总管结石复发率的研究结果绘制倒漏斗图并分析发表偏倚。所纳入研究的文献均位于95%CI内，图形显示较对称，提示无明显发表偏倚。见图5。

表1 纳入研究对象的一般资料(n)

作者发表年份国家例数性别(男/女)LC+LCBDEEST+LC年龄(岁)LC+LCBDEEST+LC 随访时间李富良[7]2012年中国8221/2022/1956.3±10.752.3±8.5>1年岳大成等[8]2016年中国21449/5748/6059.8±16.057.0±17.21年张超[9]2016年中国10524/3421/2655.8±7.156.3±6.77～19个月罗浩等[10]2018年中国11030/2532/2363.7±14.969.8±13.66个月崔明哲等[11]2010年中国78403858.3±12.41年Bansal等[12]2014年印度16823/6134/5045.1±15.1 43±13.71年张钧[13]2014年中国8424/1822/2047.1±2.9 46.7±2.36个月Yuan等[14]2016年中国5111/1412/1454.1±13.452.4±14.8>2年Ding等[15]2014年中国22153/5753/5858.4±7.2 57.5±6.38～10年Ferulano等[16]2011年意大利12415/4713/4953±1355±151～9年Nathanson等[17]2005年澳大利亚8616/2517/2856.1 (17～91)59.6(18～92)>6个月Noble等[18]2009年英国9116/2822/2575.9(70.0～80.8)74.3(70.0～78.9)1年

图2 纳入研究的质量评价(A、B)

3 讨 论

随着微创技术的飞速发展，胆道结石的传统外科治疗模式不断受到现代微创技术与微创观念的冲击。目前，一期LC+LCBDE治疗胆囊结石合并胆总管结石的有效性、安全性已得到高度认可[1-2,9-10]，而内科医生提倡的ERCP/EST联合二期LC也是目前治疗胆囊结石合并胆总管结石的一大主流方案[19-20]。两种术式均可有效达到治疗胆总管结石及胆囊结石的目的，各有特点、利弊；哪种手术方案能更好的应用于临床尚存有争议。近年，虽已有多篇关于比较两种微创手术的系统评价及Meta分析，但均局限于手术成功率、手术时间及住院时间、围术期并发症、住院费用等方面[2-6]，尚缺乏中远期并发症对比的循证医学证据。

本研究纳入了12篇涉及两种术式关于中远期并发症对比的高质量RCT文献。为降低入选文献之间的异质性，根据文献[21]定义胆总管结石残留率与复发率，本研究将各研究中心患者随访时间统一界定在术后6个月；即术后6个月以内发现胆总管结石定义为结石残留，6个月以上为胆总管结石复发；术后随访时间均需≥6个月，且失访率不得超过20%；最终尽可能排除描述不清或界定模糊的随机对照研究，以期得到确切的统计结果。

图3 LCBDE组与EST组胆总管结石术后残留率比较的Meta分析

图4 LCBDE组与EST组胆总管结石术后复发率比较的Meta分析

图5 胆总管结石复发率发表偏倚漏斗图

文献显示[8]，LCBDE组与EST组术后胆总管结石残留率分别为4.7%与9.2%；前者明显低于后者。叶晓明等[22]对≥65岁老年胆囊结石合并胆总管结石患者的研究显示，EST组术后胆总管结石残留率(4/47)明显高于LCBDE组(0/67)。本研究合并统计量后显示，LCBDE组术后胆总管结石残留率(2.5%)低于EST组(5.3%)，但两组差异无统计学意义(OR=0.48,95%CI:0.23～1.03，P=0.06)，提示两种术式在胆总管结石清除方面具有相同的成功率，结石残留率无明显差异。经敏感性分析，即逐一剔除单个研究后，两组术后总体结石残留率合并效应量均未见明显逆转性改变，表明本次Meta分析结果相对稳定，结果可靠。

胆管结石术后复发亦是肝胆外科难以完全避免的中远期并发症，虽微创技术不断更新，但目前仍无明确的手术方式可以完全避免结石复发[23-24]。雷海录等[25]对736例胆囊结石合并胆总管结石的手术患者进行回顾性对照研究显示，LCBDE组结石远期复发率(1.5%)低于EST组(3.6%)。本研究结果显示，LCBDE组术后胆总管结石总体复发率(3.7%)明显低于EST组(10.9%)，差异有统计学意义(OR=0.32，95%CI：0.19～0.53，P<0.0001)；提示LCBDE组远期疗效优于EST组。EST组结石复发率较高的原因主要是EST本身破坏了Oddi括约肌，造成生理功能永久丧失，胆总管压力下降，肠液逆流，从而诱发反复胆道感染，最终导致胆管胆石复发。而LCBDE保留了Oddi括约肌的功能，保护了远期胆道的压力及内环境，降低了菌胆症的发生率。

本研究利用系统评价的方法合并分析两种术式术后结石残留率与复发率的相关文献，对今后胆囊结石合并胆总管结石的治疗具有一定指导作用。但可能存在以下不足。首先，本研究虽检索了国内外主要的网络数据库，但仍存在文献检索不全及灰色文献漏检的情况。虽然随机对照试验的质量评价较高，但目前国内外针对两种术式中远期并发症的文献报道较少；本研究纳入的文献样本量不大，且缺乏中远期胆道感染及胆管狭窄发生率的数据，可能影响本次结论的推广。其次，丢失的文献随访数据可能影响最终的研究结果。再者，纳入研究的两组患者在胆总管直径方面虽差异无统计学意义，但缺乏统一的手术适应证标准，可能会对研究结果造成影响，尚需进一步研究与细化。此外，患者的个体差异，如高龄、胆囊夹角、乳头旁憩室、有无存在胆道急性感染、结石大小及数量等因素可导致结石复发风险增高而带来偏倚。其他方面如术者经验、术后治疗方案(是否持续口服利胆排石药物)等因素亦可能影响本研究结果。

综上所述，两种手术方案在术后结石残留率方面无明显差异，LCBDE组胆总管结石复发率低于EST组；从中远期并发症角度考虑，治疗胆总管结石，LCBDE优于EST。但目前仍需更多的临床相关前瞻性随机对照试验，增加样本量，并将中远期胆道感染及胆管狭窄的并发症数据纳入系统评价，累积Meta分析，更新结论，从而为临床工作提供最佳证据。