急性脑梗死患者血清ox-LDL、Lp-PLA2水平变化及临床意义

洪卫军 黄琴

[摘要] 目的 觀察脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）及氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）在急性脑梗死（ACI）患者中的变化及其意义。 方法 选取2015年1月～2018年1月123例在浙江省台州恩泽医疗中心（集团）恩泽医院就诊的初发ACI患者为观察组，另选取健康志愿者120例为对照组，对两组患者入院即刻，入院后12、24、72 h时血清Lp-PLA2和ox-LDL水平进行检测。根据不同脑梗死严重程度，将观察组患者分为重度脑梗死组（n = 34）、中度脑梗死组（n = 52）和轻度脑梗死组（n = 37），比较三组患者血清Lp-PLA2和ox-LDL水平。根据不同梗死面积，将观察组患者分为大梗死组（n = 38）、中梗死组（n = 49）和小梗死组（n = 36），比较三组Lp-PLA2和ox-LDL水平变化。结果 观察组患者入院即刻，入院后12、24、72 h时血清Lp-PLA2和ox-LDL水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）;且随着入院时间延长，观察组患者血清Lp-PLA2和ox-LDL水平呈先增后减趋势。重度脑梗死组Lp-PLA2和ox-LDL水平较中度、轻度脑梗死组升高（P < 0.05），中度脑梗死组较轻度脑梗死组升高（P < 0.05）。大梗死组Lp-PLA2和ox-LDL水平较中、小梗死组升高（P < 0.05），中梗死组较小梗死组升高（P < 0.05）。 结论 ACI患者血清Lp-PLA2和ox-LDL水平显著升高，可一定程度反映疾病严重程度，两者可作为血清标志物，在评估ACI的病情及预后中有积极意义。

[关键词] 急性脑梗死;脂蛋白相关磷脂酶A2;氧化低密度脂蛋白;预后

[中图分类号] R743.33          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）02（b）-0072-04

[Abstract] Objective To observe the changes and significance of lipoprotein-associated phospholipase A2 （Lp-PLA2） and oxidized low density lipoprotein （ox-LDL） in patients with acute cerebral infarction （ACI）. Methods One hundred and twenty-three patients with initial ACI admitted in Taizhou Enze Medical Center （Group） Enze Hospital in Zhejiang Province from January 2015 to January 2018 were selected as the observation group， and 120 cases of healthy volunteers were selected as the control group. The levels of Lp-PLA2 and ox-LDL were detected immediately after admission and at 12， 24， 72 hours after admission. According to the severity of cerebral infarction， the patients in the observation group were divided into severe cerebral infarction group （n = 34）， moderate cerebral infarction group （n = 52） and mild cerebral infarction group （n = 37）. The serum levels of Lp-PLA2 and ox-LDL were compared among the three groups. According to different infarct size， the patients in the observation group were divided into large infarction group （n = 38）， middle infarction group （n = 49） and small infarction group （n = 36）. The changes of Lp-PLA2 and ox-LDL level were compared among the three groups. Results The serum levels of Lp-PLA2 and ox-LDL in the observation group were significantly higher than those in the control group at admission and 12， 24， 72 hours after admission， the differences were statistically significant （P < 0.05）. In addition， the serum Lp-PLA2 and ox-LDL levels in the observation group increased first and then decreased with the increase of admission time. The levels of Lp-PLA2 and ox-LDL in severe cerebral infarction group were higher than those in moderate and mild cerebral infarction group （P < 0.05）， and that in moderate infarction group was higher than that in mild cerebral infarction group （P < 0.05）. The levels of Lp-PLA2 and ox-LDL in the large infarction group were higher than those in the middle and small infarction group （P < 0.05）， and that in middle infarction group was higher than that in small infarction group （P < 0.05）. Conclusion The levels of serum Lp-PLA2 and ox-LDL are significantly increased in patients with ACI， which can reflect the severity of the disease to a certain extent. They can be used as serum markers， which is of positive significance in evaluating the condition and prognosis of ACI.

[Key words] Acute cerebral infarction; Lipoprotein-associated phospholipase A2; Oxidized low density lipoprotein; Prognosis

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）以其高发病率、病死率、致残率成为危害人们健康的重大疾病之一，给社会和家庭带来严重负担，因此，早期预防和及时干预对疾病的治疗和远期恢复至关重要[1]。在已发现的导致ACI的病因中脑动脉粥样硬化性改变是重要的发病机制之一[2]。而发生于动脉血管壁周围的微炎症状态是导致动脉粥样硬化的重要原因[3]。脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是近年来研究较多的新型炎症标志物，其参与了动脉粥样硬化斑块形成和最终破裂的全过程，与ACI的发病及转归密切相关[4]。氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）是一类具有增加动脉粥样硬化中泡沫细胞形成、增加血管内皮细胞损伤及相关炎性因子释放等作用的蛋白，由低密度脂蛋白（LDL）经氧化修饰而成，在动脉粥样硬化形成过程中发挥重要作用[5]。研究显示，发生ACI时，Lp-PLA2的增高可启动ox-LDL水解程序，导致相关炎性因子增多，最终导致疾病发生[6]。本研究检测123例ACI患者不同时期血清Lp-PLA2和ox-LDL水平变化，以探讨其在ACI发病中的作用及临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月～2018年1月浙江省台州恩泽医院神经内科收治的经头颅CT或MRI明确诊断为ACI的123例患者为观察组。纳入标准：①所有病例诊断均参照中华医学会脑血管病学组制订的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[7]中的诊断标准进行;②年龄40～80岁;③所有ACI患者发病至入院时间在6～24 h之间。排除标准：①CT或MRI明確为脑出血性病灶者;②合并其他严重神经系统或周围神经系统疾病;③合并其他严重感染（hs-CRP大于正常值10倍以上）和并发症或精神疾病者;④长期口服冠心病他汀类药物或阿司匹林者。同时选取经CT或MRI诊断无异常的健康志愿者120例为对照组。观察组男72例，女51例;年龄40～80岁，平均（61.68±7.20）岁。按照美国国立卫生院卒中量表（NIHSS评分）进行神经功能缺损程度评分[8]，将观察组患者分为重度脑梗死组34例（男19例，女15例）、中度脑梗死组52例（男32例，女20例）、轻度脑梗死组37例（男21例，女16例）。按照Pullicino公式计算梗死面积，将观察组患者分为大梗死组（>10 cm3）38例（男26例，女12例）、中梗死组（5～10 cm3）49例（男26例，女23例）和小梗死组（<5 cm3）36例（男20例，女16例）。对照组男82例，女38例;年龄40～78岁，平均（62.53±6.20）岁。两组患者年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会的批准，研究对象及家属均知情同意并在知情同意书上签字。

1.2 实验室指标

血清Lp-PLA2、ox-LDL测定：所有患者于入院即刻，入院后12、24、72 h空腹采取静脉血8 mL，利用高速低温离心机以离心半径10 cm，3000 r/min离心10 min分离血清，冻存于-80℃冰箱待测;采用酶联免疫吸附法（ELISA）严格按照试剂盒说明书测定血清Lp-PLA2、ox-LDL水平。ELISA相关试剂盒购于南京凯基实验有限公司（生产批号：20141226）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件处理数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验。计数资料以例表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清Lp-PLA2和ox-LDL水平比较

观察组患者入院即刻，入院后12、24、72 h时血清Lp-PLA2、ox-LDL水平均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组不同时间点比较，Lp-PLA2和ox-LDL水平呈先增后减趋势，24 h时达高峰（P < 0.05）。见表1。

2.2 不同严重程度脑梗死患者血清Lp-PLA2、ox-LDL水平比较

重度脑梗死组血清Lp-PLA2、ox-LDL水平显著高于中度、轻度脑梗死组（P < 0.05）;中度脑梗死组血清Lp-PLA2、ox-LDL显著高于轻度脑梗死组（P < 0.05）。见表2。

2.3 不同梗死面积患者血清Lp-PLA2、ox-LDL水平比较

大梗死组血清Lp-PLA2、ox-LDL水平显著高于中、小梗死组（P < 0.05）;中梗死组血清Lp-PLA2、ox-LDL水平显著高于小梗死组（P < 0.05）。见表3。

3 讨论

Lp-PLA2又称血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），是分子量为45 kDa的磷脂酶超家族成员之一，由存在于血管壁内的成熟的巨噬细胞和T细胞等分泌，仅在血管炎性反应时才出现高表达，所以具有高度的血管特异性[9]。生理状态下，血浆中的Lp-PLA2大多与相关脂蛋白结合，如高密度脂蛋白（HDL）、LDL等，且大多数与LDL结合[10]。研究显示，Lp-PLA2可水解经氧化的LDL，即水解ox-LDL，从而产生氧化型游离脂肪酸和溶血卵磷脂两种炎症介质，这两种炎性因子可诱发细胞因子和相关黏附因子形成，从而促进单核细胞转化为巨噬细胞，再转化为泡沫细胞[11]。而泡沫细胞生成是包括脑动脉在内的动脉粥样硬化的标志点和加速因素，泡沫细胞进一步发生坏死和凋亡，聚集成动脉粥样硬化性斑块。当不稳定的粥样斑块因纤维帽降解而发生破裂后导致微血栓形成，最终诱发ACI[12]。研究发现，在动脉粥样硬化性斑块的巨噬细胞中，Lp-PLA2水平明显增高，能自发性启动ox-LDL的水解程序，导致脂质类促炎性因子生成增多，从而加重动脉粥样硬化[13]。同时，形成的斑块又会产生更多的Lp-PLA2，周而复始地加重炎性反应。已有研究显示，Lp-PLA2含量的增长是发生缺血性脑卒中的一个独立的危险因素[14]。Delgado等[15]研究显示，Lp-PLA2含量的增高可启动炎性反应，此种慢性炎症可持续至卒中后恢复期，在急性卒中病后复发过程中仍有重要作用。因此，Lp-PLA2可作为首次卒中及卒中复发的危险因素。

研究显示，当动脉粥样硬化发生时，血管内皮细胞受损，通透性增加，大量存在于細胞内的氧自由基被释放，使血液中的LDL被氧化修饰，形成具有促炎作用的ox-LDL[16]。研究表明，ox-LDL可通过损伤动脉血管壁的内皮细胞，导致其分解脂质能力降低，多余脂质沉积于内皮细胞中，从而诱导单核细胞逐渐衍生为巨噬细胞，最终转化为泡沫细胞，导致动脉粥样硬化形成[17]。同时，ox-LDL可通过激活血管内皮细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞及树突状细胞等多种类型细胞[18]，导致白细胞介素（IL）-10、IL-2、C反应蛋白（CRP）等多种炎性因子生成增多，启动炎症和应激反应，从而参与ACI病理过程[19-20]。因此，积极探索ACI病理过程中Lp-PLA2、ox-LDL水平变化，可为ACI的早期评价和恢复提供参考。

本研究结果显示，入院即刻，血清中Lp-PLA2、ox-LDL水平明显增高，提示两者在ACI早期即可出现高表达，而随着病情进展，入院后12、24、72 h两指标水平呈先增后减的变化趋势。分析原因，ACI的病理过程中，随着梗死灶的形成和周围半暗带区炎性因子释放，水肿逐渐形成，后逐渐吸收，从而呈现病情逐渐加重后逐渐减轻的变化趋势[21]。朴海等[22]研究也发现，急性脑梗死患者血浆Lp-PLA2水平升高与神经功能缺损程度有关，神经功能缺损程度越重，Lp-PLA2水平越高，与本研究结果一致。

同时，本研究显示，在对不同严重程度和不同梗死面积的患者血清Lp-PLA2、ox-LDL水平进行比较时发现，随着梗死严重程度和梗死面积的增大，Lp-PLA2、ox-LDL水平均呈逐渐增高趋势。这就提示Lp-PLA2、ox-LDL水平与ACI后神经功能缺损及严重程度程度密切相关。Trpkovic等[23]研究显示，ox-LDL作为一种炎性生物标志物，其在脑梗死疾病中含量明显升高，且和脑梗死严重程度呈正相关，因此动态观察其水平变化可为疾病治疗提供参考，这也为本课题后续研究提供思路。

综上所述，ACI患者血清Lp-PLA2、ox-LDL水平显著升高，并可一定程度上反映ACI神经功能缺损程度，两者作为血清标志物在评估ACI的病情及预后中有积极意义。

[参考文献]

[1]  詹青，王丽晶.急性缺血性脑卒中早期康复的时机与策略[J].神经病学与康复学杂志，2016，12（1）：1-7.

[2]  王陇德，王金环，彭斌，等.《中国脑卒中防治报告2016》概要[J].中国脑血管病杂志，2017，14（4）：217-225.

[3]  繆朝玉.脑卒中治疗靶点和药物研究[J].中国药理学与毒理学杂志，2016，30（12）：1264-1273.

[4]  郑晓红，何丽艳，陈薇，等.脂蛋白相关磷脂酶A2与急性脑梗死相关性研究[J].汕头大学医学院学报，2016，29（2）：96-99.

[5]  舒伯辉，曹春艳，张灿飞，等.血清氧化型低密度脂蛋白水平与大动脉粥样硬化性脑梗死患者中国缺血性卒中亚型分型和神经功能缺损程度的相关性研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2018，26（3）：27-30.

[6]  陈海云，何超明.血清ox-LDL、Lp-PLA2水平与缺血性脑卒中患者动脉粥样硬化及神经功能缺损的相关性研究[J].卒中与神经疾病，2017，24（6）：504-509.

[7]  中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中华神经科杂志，2010，43（2）：16-19.

[8]  Kwah LK，Diong J. National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）[J]. J Physiother，2014，60（1）：61.

[9]  熊燕华，张大庆.《脂蛋白相关磷脂酶A2临床应用中国专家建议》解读[J].中国医药导刊，2018，20（3）：139-146.

[10]  夏文翠，胡中扬，宋治.脂蛋白相关磷脂酶A2与缺血性脑卒中相关性的Meta分析[J].中南大学学报：医学版，2017，42（2）：208-215.

[11]  沈华，马明洲，张铮，等.脂蛋白相关磷脂酶A2对危重症心脑血管病患者预后的评估价值[J].内科急危重症杂志，2018，24（1）：58-60.

[12]  王智军，白蓉.血清脂蛋白相关磷脂酶A2与动脉粥样硬化性脑梗死的相关性分析[J].中国实用神经疾病杂志，2017，20（2）：22-25.

[13]  王惠，马先军，董万利，等.脂蛋白相关磷脂酶A2对大动脉粥样硬化型脑梗死病情进展的预测价值[J].脑与神经疾病杂志，2017，25（7）：407-411.

[14]  Yang Y，Xue T，Zhu J，et al. Serum lipoprotein-associated phospholipase A2 predicts the formation of carotid artery plaque and its vulnerability in anterior circulation cerebral infarction [J]. Clin Neurol Neurosurg，2017，160（15）：40-45.

[15]  Delgado P，Chacon P，Penalba A，et al. Temporal profile and prognostic value of LP-PLA2 mass and activity in the acute stroke setting [J]. Atherosclerosis，2012，220（2）：532-536.

[16]  王春阳.氧化型低密度脂蛋白与动脉粥样硬化进展[J].中西医结合心血管病杂志，2017，5（29）：34-35.

[17]  马志远，陈艳，陈庞河，等.急性脑梗死患者氧化低密度脂蛋白、hs-CRP、Hcy、D-二聚体水平及其临床意义[J].内科，2017，12（2）：171-174.

[18]  陈杨，冯加纯.缺血性卒中生化标志物的研究进展[J].中国脑血管病杂志，2018，15（3）：157-162.

[19]  戚志强，董海蓉，周红，等.急性脑梗死患者病情与血清Lp-PLA2水平的相关性[J].江苏医药，2017，43（14）：1013-1016.

[20]  黄蕊，黄永，刘兴钊，等.血清ox-LDL、AIP水平与急性脑梗死患者颈动脉内膜中层厚度的关系[J].中国医药导报，2018，159（4）：61-64.

[21]  王特，刘运海.Ox-LDL与动脉粥样硬化的研究进展[J].中国医药指南，2011，9（29）：231-233.

[22]  朴海，金永华.急性脑梗死患者血浆Lp-PLA2和hs-CRP水平及意义[J].哈尔滨医科大学学报，2012，46（3）：266-270.

[23]  Trpkovic A，Resanovic I，Stanimirovic J，et al. Oxidized low-density lipoprotein as a biomarker of cardiovascular diseases [J]. Crit Rev Clin Lab Sci，2015，52（2）：70-85.

（收稿日期：2018-08-29  本文编辑：罗乔荔）