达比加群酯关键中间体的合成

2019-04-27陈川，孙福，邵帆

山东化工 2019年7期

陈川，孙福，邵帆

(常州工程职业技术学院化工学院，江苏常州 213164)

达比加群酯(dabigatran etexilate) 商品名为Pradaxa，是由德国勃林格殷格翰公司开发的新型口服抗凝血药物，属于非肽类直接凝血酶抑制剂，2008年4月在德国和英国率先上市[1]，2010年9月20日FDA批准其在美国上市，2013年2月在中国上市。大量用于非瓣膜性房颤的治疗、预防关节置换术后血栓的形成[2-5]。

3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(1)是达比加群酯合成中的重要中间体。传统路线中[6-7]，化合物1的合成以4-氯苯甲酸为原料，依次经过硝化、氯化得到3-硝基-4-氯苯甲酰氯，然后与3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯进行酰胺化，最后经氨甲基化及还原反应得到。其中，3-硝基-4-氯苯甲酰氯的合成常以3-硝基-4-氯苯甲酸与乙二酰氯为原料合成[7]，反应剧烈，易发生危险。在实验研究的基础上，本研究以4-氯苯甲酸为原料，改进了化合物1的合成路线，先引入甲氨基，再进行酰氯化，然后与3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯连接，再经还原反应得到化合物1，并选用相对温和的氯化亚砜为氯化试剂，有效提高了合成收率和反应的安全性，简化了操作。合成路线见图1。

图1 3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的合成

Fig.1 The synthesis of ethyl 3-[(3-amino-4-methylaminobenzoyl)(pyridin-2-yl)amino]propionate

1 实验部分

1.1 主要试剂与仪器

对氯苯甲酸，工业级；氯化亚砜，试剂级；甲苯，工业级；DMF，工业级；3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯，工业级；三乙胺，工业级；异丙醇，工业级；乙腈，工业级。所用试剂均为市售化学纯或分析纯，并按要求进行纯化处理。

Nicolet iS50型傅立叶变换红外光谱仪(Thermo Fisher)；AVANCE III 型核磁共振仪(400 MHz，TMS为内标)(BRUKER)；TSQ Quantum Ultra AM 型液质联用仪(Thermo Finnigan)。

1.2 实验步骤

1.2.1 3-硝基-4-氯苯甲酸(2)的合成

向500 mL四口烧瓶中加入78.2 g对氯苯甲酸和200 mL二氯甲烷，室温搅拌，滴加33.5 g浓硝酸，搅拌加热至回流。滴加63.5 g浓硫酸，40～42 ℃保温约3 h，冷却至室温。将反应液倒入300 mL水中，减压蒸除二氯甲烷，析出固体，抽滤，滤饼水洗至中性，50～60 ℃下鼓风干燥，得固体96.6 g，收率为95.9%。m.p.182～183 ℃(文献[8]：182.0 ℃)；ESI-MS (m/z)：200 [M-H]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.83(1H，m，Ar-H)，8.12(1H，m，Ar-H)，8.42(1H，m，Ar-H)，13.77(1H，br，COOH)。

1.2.2 4-甲氨基-3-硝基苯甲酸(3)的合成

向500 mL四口烧瓶中加入45.5 g 化合物2和350 g 10%甲胺水溶液，85 90 ℃保温12 h，冷却至室温，浓盐酸调节pH值至4～5，产生大量黄色沉淀，抽滤，依次用水和丙酮洗涤滤饼，55～60 ℃下干燥，得黄色固体36.3g，收率为81.9%。 m.p.242～245 ℃(文献[8]：243～245 ℃)；ESI-MS (m/z)：197[M+H]+；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 3.03(3H，d，J= 4.9 Hz，CH3)，7.06(1H，s，J= 9.1 Hz，NH)，7.92(1H，dd，J= 9.1 Hz，Ar-H)，8.52(1H，dd，J= 9.1 Hz，Ar-H)，8.60(1H，d，J= 2.0 Hz，Ar-H)，12.8(1H，s，COOH)。

1.2.3 3-[(4-甲胺基-3-氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(5)的合成

向500 mL氯甲烷中加入60.7 g三乙胺，搅拌均匀。将上述溶液常温下滴加入4-甲氨基-3-硝基苯酰氯的二氯甲烷溶液(自制)中，反应1 h，反应液水洗、盐洗，无水硫酸钠干燥，抽滤。母液减压浓缩至干，加入180 mL异丙醇和20 mL乙腈，加热至50～60 ℃，完全溶解，冷却至0～5 ℃析晶，抽滤，滤饼在45～50℃下真空干燥，得黄色固体69.2 g，收率为61.9%。m.p.86～88 ℃(文献[10]：86～88 ℃)；ESI-MS (m/z)：373 [M+H]+；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 2.92(3H，s，CH3)，3.91(2H，t，J=6.61，CH2)，4.15(2H，q，J=7.12，CH2)，6.82(1H，dd，J=8.6，Ar-H)，7.04(1H，ddd，J =7.94，Ar-H)，7.34(1H，ddd，J=7.8，Ar-H)，7.71(1H，ddd，J=7.9，Ar-H)，7.91(1H，dd，J=7.8，NH)，8.37(1H，ddd，J=4.8，Ar-H)，8.43(1H，dd，J=1.8，Ar-H)。

1.2.4 3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(1)的合成

向5 L高压反应釜中加入400 g 化合物5、4000 mL乙醇和30 g 10% Pd/C，氮气置换三次，氢气置换三次，保持氢气压力0.5 MPa，室温反应12 h。氮气置换，泄压，抽滤，母液减压浓缩至干。向残余物中加入1600 mL无水乙醇，加热至50～60 ℃，使化合物1粗品完全溶解，活性炭脱色，乘热抽滤。母液冷却析晶，抽滤，滤饼用少量冷的乙醇洗涤后抽干，滤饼40 ℃下真空干燥，得产品229.0 g，收率为62.3%。m.p.103～104 ℃；ESI-MS (m/z)：343 [M+H]+；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 1.22(3H，t，J=7.2，CH3)，2.63(2H，t，J=7.2，CH2)，2.85(3H，s，NCH3)，4.08(2H，q，J=7.2，CH2)，4.35(1H，dd，J=7.2，CH2)，6.33(1H，ddd，J=8.4，Ar-H)，6.54(1H，dd，J=7.9，Ar-H)，6.73(1H，ddd，J=8.4，Ar-H)，6.85(1H，ddd，J=2.0，Ar-H)，7.45(1H，dd，J=8.0，Ar-H)，8.42(1H，ddd，J=4.9，Ar-H)。