病理确诊的慢性肺曲霉菌病的临床特点分析

李春梅 南岩东 李王平 谢永宏 金发光 胡 莺

近年来肺真菌感染发病率逐年升高，肺曲霉菌病已成为主要的肺真菌病类型[1]。其中慢性肺曲霉菌(chronic pulmonary aspergillosis, CPA)病程长，临床症状体征缺乏特异性，易在其他肺部疾病的基础上发生，部分患者影像学不典型，临床上常难以及时正确诊治。为提高对本病的认识，回顾性分析我院2015年1月至2018年8月经组织病理学确诊的慢性肺曲霉病患者共15例，现报道如下。

对象与方法

一、一般资料

检索空军军医大学唐都医院2015年1月至2018年8月期间所有肺曲霉菌感染病例，回顾性分析确诊的CPA患者15例，收集患者临床资料，包括一般情况、临床症状体征、胸部影像学表现、支气管镜下表现、肺组织活检方式、病理、治疗方法、预后等，总结其临床特点。15例患者中，男性9例，女性6例，年龄32～68岁，平均(56.1±11.9)岁。患者入院诊断考虑：肺癌1例，肺炎1例，肺结核2例，支气管扩张并感染2例，6例患者考虑肺真菌病。患者中单发曲霉球8例，慢性空洞型肺曲霉菌病(chronic cavitary pulmonary, CCPA)4例，曲霉结节1例，慢性纤维化性肺曲霉病(chronic fibrosis pulmonary apergillosis, CFPA)2例，未见亚急性侵袭性肺曲霉病(subacute invasive aspergillosis, SAIA)患者。15例患者中，11例接受外科手术，术后重新评估曲霉结节1例，CCPA 4例，单发曲霉球(simple aspergilloma, SA)6例(1例为支气管扩张合并曲霉球，1例为类癌合并曲霉球，余4例患者中2例经气管镜活检，2例接受了经皮肺穿刺，结合患者病史、影像学表现、病理诊断CPA，其中2例CFPA，单发曲霉球2例)。

二、诊断标准

CPA诊断及分类标准参照2015欧洲临床微生物学和感染性疾病联合会/欧洲呼吸学会制定的CPA临床诊治指南[2]。CPA疗效判定标准参照“肺真菌病诊断和治疗专家共识”及中华人民共和国卫生行业标准工作组2012年制定的“侵袭性真菌感染质量控制标准”[3]，分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展和死亡。

三、治疗及预后

接受手术的11例患者，4例患者(2例CCPA，2例SA)术前接受了1月至半年不等的抗真菌治疗。其中3例患者因反复咯血未缓解，1例患者因病灶较接近大血管接受了手术治疗，术后1例CCPA接受了伏立康唑4 mg/kg口服Q 12 h的治疗，疗程3个月，部分缓解；1例CCPA术后未行抗真菌治疗，治愈；2例单发曲霉球患者术后均接受了为期1个月的伏立康唑4 mg/kg 口服抗真菌治疗，均治愈。术前未行抗真菌治疗的7例手术患者仍有4例术后未进行抗真菌治疗，其中1例单发曲霉球术后失访，1例曲霉结节及2例CCPA均治愈；术后3例单发曲霉球的患者接受了伏立康唑 4～6 mg/kg Q 12 h po治疗，疗程1～3个月，均治愈。4例患者仅接受了药物治疗，2例CFPA患者接受了伏立康唑4 mg/kg Q 12 h的治疗，总疗程3～4个月，病情进展，其中1例患者死亡，1例患者放弃治疗失访。1例单发曲霉球患者接受伏立康唑 4 mg/kg Q 12 h 静脉滴注2周后调整为序贯口服，总疗程3月，部分缓解。1例曲霉球接受了气管镜镜下活检钳钳夹，5%碳酸氢钠灌洗2次，伏立康唑静滴治疗2周，序贯口服1个月，病情稳定。15例患者临床特点，见表1。

表1 15例慢性曲霉菌病临床特点

注：SA：单发曲霉球；CCPA： 慢性空洞型肺曲霉病；CFPA：慢性纤维化性肺曲霉病

四、统计学方法

结 果

一、患者一般情况比较

15例患者中3例患者合并结构性肺病(2例支气管扩张，1例陈旧性肺结核)；1例患者既往曾接受肺叶切除术；轻度免疫缺陷的患者共4例(结缔组织病1例，2型糖尿病2例，肝硬化1例)；7例患者无基础疾病。2例患者无任何临床症状，经体检发现肺内包块。其余13例均存在明显的肺部症状，包括咳嗽咳痰9例(60%)，痰中带血及咯血8例(53.3%)，胸痛2例(13.3%)，发热2例(13.3%)，呼吸困难3例(20%)，乏力1例(7%)等。所有患者均为社区获得性感染。所有患者中，4例患者查体肺部有干湿性啰音，其余11例患者肺部无异常体征。

二、实验室检查

白细胞计数(3.7～28.4)×109/L，均数(11.5±4.1)×109/L， 3例患者白细胞升高，无白细胞减低的患者。淋巴细胞及嗜酸性粒细胞计数未见异常。C-反应蛋白(0.5～75.87)mg/L，中位数21.2 mg/L，3例患者C反应蛋白升高。降钙素原(<0.2～0.81)ng/ml，中位数0.61 ng/ml，2例患者PCT升高。血沉(2～121)mm/1 h，中位数20.5 mm/1 h，5例患者血沉升高。9例血清半乳甘露聚糖试验(GM试验，>0.5为阳性)的中位数为2.26(0.89～3.64)，4例阳性。痰真菌培养12例次，3例次曲霉菌阳性。所有患者HIV抗体及梅毒血清学检测阴性。

三、影像学检查

所有的患者均接受了胸部CT扫描。12例肺部病灶累及双肺上叶，其中右肺上叶4例，左肺上叶5例，双肺上叶3例；仅累及下叶的2例，累及残肺的1例。病灶累及三个肺叶以上的3例。影像学。上有渗出或实变3例，空洞13例(其中6例患者新月征)，1例患者继发左侧液气胸，见图1。结节1例，肿块1例，1例患者影像学上提示合并气道狭窄。2例患者表现为左肺上叶舌段支气管扩张，远端斑片状高密度影。仅1例患者合并纵隔淋巴结肿大。15例患者均接受了支气管镜检查，镜下均未见结节、溃疡、瘘口、伪膜等改变，黏膜充血水肿3例，肉芽组织增生1例，1例残肺可见白色坏死物，2例患者镜下见活动性出血及血迹。支气管镜下见白色坏死物的患者接受了气管镜下治疗，主要的治疗手段为活检钳钳夹坏死物及5%碳酸氢钠溶液灌洗。

讨 论

CPA临床表现不典型，好发于存在肺部基础疾病或轻度免疫缺陷患者，也可发生于免疫功能正常患者，发病率、病死率、复发率等较高[2]。因相关研究较少，CPA的诊治存在一定的复杂性。本组患者发病的平均年龄为56岁，男性居多，与现有文献报道相一致。60%的患者合并有结构性肺病或免疫功能轻度缺陷，在基础疾病的分类上未发现具体某种疾病占比较多的现象，可能与病例数少有关。

图1 慢性肺曲霉菌病胸部CT；注：A：胸部CT示右肺上叶尖段空洞伴新月征；B：胸部CT示左肺下叶背段，术后病理证实为曲霉菌感染；C：胸部CT见双肺多发小空洞，结节影，累及3个肺叶以上；D：胸部CT见双肺上叶空洞病灶，局部胸膜增厚，病灶周边斑片影

CPA的临床症状缺乏特异性，可表现为咳嗽、咳痰、胸痛、发热、咯血、呼吸困难、乏力等。本组资料显示，CCPA及CFPA症状较多，除咳嗽、咳痰、咯血外往往有发热、呼吸困难等表现，单发曲霉球和曲霉结节症状相对较少，部分患者可无症状。咯血见于各个类型的CPA中。多数患者无异常的肺部体征。

胸部影像学作为无创手段可监测CPA的演变，评价疗效，是CPA诊断和分型的重要依据之一。患者存在高危因素如陈旧性肺结核、支气管扩张、免疫缺陷时，若肺部影像学提示新发空洞伴新月征，应考虑到CPA发病的可能性，并根据患者具体情况行相关排查。CPA分型主要依据病程及影像学肺部空洞、曲霉球的个数以及病灶的累及范围分为单发曲霉球、CCPA、曲霉结节、CFPA及SAIA。本组资料中，8例单发曲霉球患者7例均出现空洞，6例合并出现新月征，与文献报道相一致。1例曲霉结节中影像学呈肿块样改变，影像学无特异性，需与肿瘤、结核等疾病进一步鉴别。4例CCPA患者中2例患者呈单发空洞，2例患者呈多发空洞，远端有渗出改变或累及小于3个肺叶的间质纤维化。2例CFPA中均呈多发空洞，伴累及3个肺叶以上的间质纤维化。需要强调的是，CPA各种分型不相互孤立，可相互重叠及演变。另外根据现有分型，本组资料中肺叶切除术后残端表面并发曲霉菌感染分型较为困难，其胸部CT呈结节样改变，远端肺组织无浸润，气管镜下坏死物呈球状改变，最终归入曲霉球，考虑为支气管内曲霉球[6]。

少数患者的白细胞、降钙素原、C-反应蛋白、血沉等有升高，不排除与疾病的严重程度相关。血清半乳甘露聚糖(GM)试验已广泛用于侵袭性肺曲霉病的诊断，但在CPA中其阳性率不高[4]。而BALF-GM试验敏感性较血清GM高，可用于CPA诊断[5]。本组资料中9例患者进行了血清GM试验，仅5例阳性，无对应的BALF-GM试验的相关数据，故BALF-GM试验在CPA诊断中的价值此处不做探讨。无论血清GM试验或BALF-GM试验阳性，均不能作为CPA的直接依据。曲霉感染的直接证据[2]有：活检组织镜检提示真菌菌丝或血清沉降素试验检测曲霉菌IgG抗体阳性。活组织病理检查有助于区分单发曲霉球、SAIA与CCPA。单发曲霉球及CCPA病理可表现为慢性肉芽肿性炎或慢性炎症改变，菌丝局限于空洞内，未侵及肺实质。而SAlA表现为急性炎症反应或组织坏死，可见菌丝局部侵袭肺实质[7]。在临床工作实践中患者接受气管镜小标本活检或经皮肺穿刺活检较多，往往因未取到病灶标本或标本量过少引起假阴性率较高，且标本难以判定曲霉菌菌丝的侵犯范围，为CPA的进一步分型带来一定程度的困难。本组患者中11例患者行外科手术确诊，2例患者接受经皮肺穿刺活检确诊，均无严重并发症发生。因此影像学符合CPA时应考虑经皮肺穿刺或开胸活检作为进一步确诊及分型手段。

CPA患者往往存在多种合并症，其治疗需根据临床分类、患者身体状况等，制定个体化治疗方案，目标是达到长期控制并减少并发症[8]。CPA是慢性感染，相关文献指出长期抗真菌治疗有利于改善CPA患者呼吸道症状[9]。口服三唑类药物是首选，然而缺乏相关的随机双盲等大型临床试验进一步评价伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、艾沙康唑的疗效。目前抗真菌药物疗程建议至少服用在6个月以上[2]。本组资料中15例患者有7例CPA患者接受了初始药物治疗，均为伏立康唑，疗程1个月至半年，仅有1例CCPA的患者出现了部分缓解，其余6例患者病情稳定，考虑疗效欠佳与大多数患者疗程不足有关。2例CFPA的患者均接受3个月伏立康唑治疗后仍病情进展，1例死亡，1例放弃治疗失访。单发曲霉球、曲霉结节或病灶局限的CCPA者可首选外科手术治疗，围手术期至术后30d的病死率为4.16%,术后复发率2.1%[10-13]。术后是否抗真菌治疗无统一标准，主张若曲霉球未充分切除，或手术的过程中或术中破裂溢出播散入胸膜腔形成曲霉菌脓胸则进行围手术期抗真菌治疗[11]。本组资料中，6例单发曲霉球，1例曲霉结节，4例CCPA接受了外科手术，无论术后有无抗真菌治疗，其中完全缓解9例，部分缓解1例(CCPA)，1例失访(CCPA)，均取得了较好的临床效果。本组患者CCPA术后并发症较文献报道低，可能与术前严格控制手术指征：咯血、病灶局限有关。

总之，CPA临床症状、体征缺乏特异性。当合并肺部基础病及轻度免疫缺陷，影像学表现为空洞并新月征时应考虑CPA。可将经皮肺穿刺或开胸活检作为进一步CPA确诊及分型手段。不同类型CPA治疗方案有所不同，应根据具体情况制定个体化诊疗方案。