预注乌司他丁联合右美托咪定对老年膝关节置换术术后认知功能障碍的影响

姚杰 刘斐 李国利 冯腾尘 武亮 王丽 滕金亮 李福龙

(河北北方学院附属第一医院 1麻醉科，张家口 河北 075061；2重症医学)

术后认知功能障碍(POCD)表现为记忆力、定向力障碍，抽象思维，活动能力减退、行为障碍等，将显著影响患者术后恢复，住院时间，增加术后并发症和患者死亡率。目前报道POCD在非心脏手术老年患者的发生率为41.4%〔1〕，目前对其发生机制尚不清楚，但以往研究显示右美托咪定可通过降低手术应激反应和炎性反应，起到保护神经系统作用，而乌司他丁则通过对白细胞介素(IL)-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α等炎性因子的抑制作用，减少神经细胞凋亡，从而改善POCD，降低了POCD的发生率〔2～7〕。但联合应用乌司他丁和右美托咪定是否能进一步降低老年人POCD发生率目前还不清楚。本研究拟评估乌司他丁联合右美托咪定对老年膝关节置换术POCD的影响。

1 对象与方法

1.1对象 本研究获得河北北方学院附属第一医院医学伦理委员会批准，选择2016年5月至2018年5月在河北北方学院附属第一医院院全身麻醉下行择期单侧膝关节置换术患者240例。随机分为右美托咪定组(A组)、乌司他丁组(B组)、右美托咪定联合乌司他丁组(C组)和对照组(D组)。入选标准：年龄65～80岁，美国麻醉师协会(ASA)Ⅰ～Ⅲ级，体重指数18～25 kg/m2，均知情同意。排除标准：以往有谵妄状态或诊断为痴呆、抑郁、精神分裂症或癫痫、帕金森病，高血压、冠心病、糖尿病、有严重的肝、肾功能异常，听力障碍或访视者无法交流，研究者认为不宜参加本研究的情况和不签署知情同意书的患者。240例患者中2例患者因病情需要带管回ICU病房观察而脱落。实际参与完整评估的患者有238例。四组一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2方法 所有患者术前常规禁食8 h、禁饮4 h以上，所有患者入室常规检查血压、心率(HR)、血样饱和度，并在前臂静脉置入16号套管针并快速给予生理盐水，速度为7 ml/(kg·h)。术前由不参与本实验的护士随机分为A组、B组、C组和D组。麻醉诱导前：A组麻醉前15 min给静注右美托咪定0.5 μg/kg(用时15 min)，之后以0.3 μg/(kg·h)持续泵注，直至手术结束前30 min；B组麻醉前15 min给静脉注射乌司他丁10 000 U/kg；C组首先静脉注射乌司他丁10 000 U/kg，之后再静脉注射右美托咪定0.5 μg/kg，并以0.3 μg/(kg·h)持续泵注，直至手术结束前30 min；D组给予与B组等容量的生理盐水。麻醉诱导：咪达唑仑0.05 mg/kg、舒芬太尼4 μg/kg、丙泊酚2 mg/kg静脉注射，患者入睡后给予顺苯磺酸阿曲库铵0.3 mg/kg静注，肌松后经口气管插管，固定气管导管。用麻醉机械通气潮气量设置为8～10 ml/kg，呼吸频率12次/min，吸入氧浓度65%，吸呼比1∶2，维持呼气末二氧化碳分压35～45 mmHg。麻醉维持：采用瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)，丙泊酚200～350 mg/h，顺苯磺酸阿曲库铵0.2～0.3 mg/(kg·h)，通过调整丙泊酚输注速度来调整麻醉深度，维持脑电双频指数(BIS)值为45～55，麻醉期间若出现低血压〔收缩压(SBP)≤90 mmHg〕时静脉注射麻黄碱5～10 mg；心动过缓(HR≤55次/min)时静脉注射阿托品0.5～1 mg。术毕前30 min停止追加肌松麻醉药，单次静脉给予舒芬太尼10 μg，术毕停止丙泊酚和瑞芬太尼输注，达到常规拔管指征后拔出气管导管，并面罩给予吸氧。术后患者均使用患者自控镇痛(PCA)泵，药液配置：舒芬太尼150 μg加生理盐水稀释至200 ml。PCA 设置：背景剂量3 ml/h，按压一次1.5 ml，锁定时间15 min。

1.3观察指标 观察记录所有患者麻醉前、手术后2、3 d分别测定患者简易智力状态评估(MMSE)评分。评分表包括定向力10分，语言空间结构能力9分，注意力和计算力5分，识别记忆3分，记忆力3分，总共30分，评分较麻醉前低2分者认为有认知功能障碍〔8〕，记录所有患者术中麻醉时间、手术时间、输液量、出血量和尿量。

表1 四组一般情况比较

1.4统计方法 采用SPSS18.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1四组围术期情况比较 四组麻醉时间、手术时间、输液量、出血量、尿量比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2四组MMSE评分比较 四组MMSE评分在术后2、3 d均较基础值明显降低(P<0.05)，C组术后2 d较D组MMSE评分明显增加(P<0.05)，A组、B组和C组在术后3 d MMSE评分较D组明显增加(P<0.05)。见表3。

表2 四组围术期情况比较

表3 四组MMSE评分比较

与基础值比较:1)P<0.05；与D组比较:2)P<0.05

2.3四组POCD发生率比较 A组、B组和C组术后POCD发生率较D组明显减少(P<0.05)。见表4。

表4 四组患者POCD发病率比较〔n(%)〕

与D组比较：1)P<0.05

3 讨 论

POCD是老年人常见的术后并发症。表现为精神错乱、焦虑、人格的改变及记忆受损。POCD的发病机制目前尚不十分清楚〔9～11〕，目前大部分研究认为与患者自身年龄、疾病史(精神系统、神经系统)有关，而且与手术过程中，麻醉、手术等创伤刺激及造成的炎症反应有关。因此，本研究制定了严格的纳入和排除标准，以避免单独危险因素对试验结果造成影响。

本研究显示所有组患者术后2、3 d MMSE评分相比术前均有不同程度的降低，这与手术创伤刺激有关，特别是进行骨科手术的病人，以往研究显示手术引起的应激和炎症反应明显影响术后MMSE评分〔12〕。而且麻醉药物本身也可以改变神经细胞蛋白质表达、促使神经细胞凋亡，并且还可以通过降低脑血流加重脑神经的损伤〔13〕。另一方面，与老年人体内胆碱能神经元和胆碱传输功能下降，导致中枢神经系统功能储备下降、胆碱能受体数目减少有关〔14，15〕。本研究结果提示预注的右美托咪定和乌司他丁在预防术后认知功能有明显的作用，而且联合输注右美托咪定和乌司他丁更有助于预防早期POCD的发生。在老年膝关节置换术中预防性地联合使用右美托咪定和乌司他丁有利于减少老年POCD的发生。其可能机制是右美托咪定抑制机体过度的应激反应如抑制血浆皮质醇浓度，降低儿茶酚胺对脑神经的伤害，而乌司他丁通过抑制促炎性细胞因子(IL-6、IL-8、TNF-α等)释放来保护脑神经〔16，17〕，从而降低了老年膝关节置换术患者POCD的发生。虽然联合组并没有在总体POCD发生率方面表现出更好的优势，但差异有明显的趋势，这可能与本研究样本量过小有关。