依维莫司联合内分泌治疗晚期激素受体阳性HER-2阴性乳腺癌患者的生存分析

黄莉 王东峰 李洪霖 吴建春 李辉

(1河南省中医院&河南中医药大学第二附属医院肿瘤科，河南 郑州 450002；2上海市中医院肿瘤科)

乳腺癌系发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，99%的乳腺癌患者为女性，男性亦可发病。乳腺癌是女性患者最高发的恶性肿瘤之一，其临床治疗及患者的预后受到临床的关注。有文献报道〔1～4〕，18%～20%早期侵袭性乳腺癌患者通过免疫组织化学和荧光原位杂交法可检测出人表皮生长因子受体(HER)-2过表达，其过表达会导致细胞过度增殖、分化、凋亡减少、侵袭转移风险增加，临床多采用以曲妥珠单抗为代表的人源化的抗HER-2单克隆抗体对病变部位进行靶向治疗，但对于HER-2阴性的患者其临床疗效多不显著。激素受体(HR)在多数乳腺癌患者中的表达率高达75%左右，其高表达能显著增加患者远处转移的风险，不利于患者的预后〔5～7〕。目前临床对HER-2阳性乳腺癌患者的报道较多，但对于HR阳性HER-2阴性的晚期乳腺癌患者的临床治疗的报道较少，且尚需临床数据加以验证。本研究对40例HR阳性HER-2阴性的晚期乳腺癌患者进行依维莫司联合内分泌治疗。

1 资料与方法

1.1一般资料 研究对象选取河南省中医院2013年1月至2016年1月收治的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者40例，纳入标准：①经病理、免疫组化诊断为乳腺癌；②经病理检查提示HR阳性HER-2阴性；③多线解救治疗失败而选择依维莫司联合内分泌治疗；④年龄≥18岁；⑤对研究内容知情，自愿参加且签署同意书。排除标准：①有严重肝肾等实质性脏器功能异常的患者；②合并有甲亢、糖尿病等内分泌系统相关疾病的患者；③有艾滋病、梅毒等传染性疾病的患者；④有精神疾病等不能配合随访的患者。40例患者均为女性，年龄41～76〔平均(59.35±7.97)〕岁。肿瘤类型均为浸润性，其中导管癌35例，小叶癌5例。本研究经河南省中医院医学伦理委员会批准进行。

1.2方法 患者化疗前行空心针穿刺肿瘤部位取活检，应用免疫组化法检HER-2、HR表达情况。确诊HR阳性HER-2阴性后给予依维莫司联合内分泌治疗：口服依维莫司片(Novartis Pharma Stein ag，国药准字H20150111，10 mg/片，30片/盒)10 mg，2次/d；若患者出现严重不良反应可降低药物用量至5 mg，2次/d。患者均联合25 mg依西美坦片(齐鲁制药有限公司，国药准字H20020002，25 mg/片，14片/盒)口服治疗，2次/d。自患者接受治疗始对患者进行2年随访，观察患者生存情况及不良反应发生情况。

1.3观察指标 ①临床治疗总有效率；②不良反应发生情况；③生存周期分析：随访期间中位无进展生存期(mPFS)、总生存期(OS)；④生存周期亚组分析。

1.4评价标准 依据Recist1.1实体瘤疗效评价标准分为完全缓解(CR)：所有病灶完全消失、部分缓解(PR)：基线病灶长径总和缩小≥30%、疾病稳定(SD)：基线病灶长径总和缩小<30% 或增大<20%、疾病进展(PD)：肿瘤体积增大≥20%或出现新病灶。客观有效率(ORR)=(CR+PR)/总例数，临床获益率(CBR)=(CR+PR+SD)/总例数。

1.5统计学方法 应用SPSS23.0统计软件进行Pearsonχ2检验或Fisher精确检验及t检验，非正态计量资料用全距(中位数)表示，采用Kaplan-Meier生存分析法绘制患者生存时间曲线。

2 结 果

2.1临床治疗总有效率 40例患者中4例未持续治疗，其中2例因无法耐受急性肾功能损害等药物毒副作用停药，因费用等其他原因中断治疗的患者2例；其余36例患者持续治疗。2年随访结束，36例患者中仍存活患者19例，3例患者因体质无法耐受药物作用而停药，2例患者因长期服药的费用问题而停药。36例具有评估价值的患者中，CR 0例(0.00%)，6例PR(16.67%)，23例SD(63.89%)，7例PD(19.44%)；总体ORR为16.67%，CBR为80.56%。

2.2不良反应发生情况 40例患者中2例因费用等其他原因中断治疗的患者剔除后，共38例患者可参与药物不良反应发生情况的评价。2例(5.26%，2/38)因无法耐受急性肾功能损害等药物毒副作用停药，且1例急性肾功能损害患者因治疗无效死亡，2例经救治后存活但未继续依维莫司服药。38例患者均出现不同程度的不良反应，其中：口腔溃疡患者35例(92.11%，35/38)，Ⅰ～Ⅱ级18例(51.43%，18/35)，Ⅲ～Ⅳ级17例(48.57%，17/35)；间质性肺炎患者9例(23.68%，9/38)；皮疹患者6例(15.79%，6/38)，血脂升高4例(10.53%，4/38)，血糖升高3例(7.89%，3/38)，反复肛周脓肿1例(2.63%，1/38)，经对症支持治疗后均好转。口腔溃疡轻度患者嘱咐淡盐水等含漱液含漱局部治疗后好转，重度患者联合全身治疗并将依维莫司减量至5 mg后好转；间质性肺炎给予地塞米松冲击联合抗生素治疗后均好转，重度间质性肺疾病及反复肛周脓肿患者依维莫司减量至5 mg，反复肛周脓肿患者给予对症手术治疗后好转。38例患者虽发生不同程度不良反应，37例经对症支持治疗以及药物减量后均好转，36例继续依维莫司治疗。

2.3生存周期分析 36例持续治疗的患者疾病进展最早为接受治疗后36 d，最迟为接受治疗后22.5个月，PFS范围为1.2～22.5个月，mPFS为6.8个月；患者PFS的Kaplan-Meier生存曲线分析见图1。2年随访期间，36例患者中仍存活患者19例，生存率为52.78%；患者随访期间OS的生存曲线分析见图2。

图1 患者PFS的Kaplan-Meier生存曲线分析

2.4生存周期分析亚组分析 根据患者基线资料，对36例持续治疗患者PFS的影响因素进行分析显示：ER极高表达()、有远处转移的患者PFS更短，PR极高表达()的患者PFS更长，差异均有统计学意义(均P<0.05)；患者接受治疗前转移部位数及既往化疗方式对患者PFS的影响差异无统计学意义(P>0.05)；见表1。

图2 患者OS的Kaplan-Meier生存曲线分析

影响因素nmPFSt值P值ER表达 ≤195.4±0.519.970.00 ≥172.4±0.4PR表达 ≤295.4±0.78.120.00 ≥76.8±0.3远处转移 有255.2±0.48.590.00 无116.9±0.6转移部位数(个) <3156.2±0.81.560.13 ≥3215.8±0.7既往化疗 辅助化疗145.8±0.61.600.12 姑息化疗226.2±0.9

3 讨 论

据国家癌症中心和卫生部疾病预防控制局最新公布的乳腺癌发病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位，乳腺癌已成为重大公共卫生问题〔8～10〕。乳腺癌是一种性激素相关的恶性肿瘤，尤其是HR阳性的乳腺癌患者，机体ER、PR的表达可刺激疾病的发生和发展〔11，12〕。内分泌治疗是HR阳性乳腺癌最有效的治疗方式之一，其能有效抑制 ER信号通路对肿瘤细胞生长增殖的刺激作用，进而延迟肿瘤组织的进展，延长患者的PFS〔13，14〕。但长期的内分泌治疗可剥夺肿瘤组织雌激素受量，磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)通路过度活化，进而导致ER的表达降低，从而出现拮抗作用，使得患者内分泌治疗的长期临床疗效欠佳。且随着内分泌治疗的进行，机体NCOA3、AP-1、SP-1等协同转录活性因子表达亢进，过度活化，使得ER表达降低相关通路的活性增强，进一步拮抗内分泌治疗的临床疗效。随着对内分泌治疗耐药机制相关研究的不断深入，近年来不断有研究表明PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR)因子的异常激活与内分泌治疗患者的耐药密切相关，其能降低癌细胞对内分泌治疗的敏感性〔15～17〕。mTOR是磷酸激醇激酶相关激酶(PIKK)家族成员，其异常激活可刺激下游信号因子表达，并促进肿瘤组织血管的生成和肿瘤细胞的生长、增殖及转移，抑制mTOR以实现对抗内分泌耐药成为内分泌长期治疗HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者新的突破点。

依维莫司是雷帕霉素的衍生物，其能有效阻断PI3K/AKT/mTOR通路，进而有效解决长期内分泌治疗导致的PI3K/AKT通路过度活化，恢复患者肿瘤组织的雌激素受量，进而逆转内分泌耐药。且多项研究表明，依维莫司单药使用的临床效果不显著，但联合内分泌治疗其对PI3K/AKT/mTOR通路的阻断效果显著提高〔18～20〕，本文考虑可能与内分泌治疗激活了PI3K/AKT/mTOR通路有关。本研究结果显示依维莫司联合内分泌治疗晚期HR阳性HER-2阴性乳腺癌患者的临床疗效显著，能有效延长患者的生存周期，ER极高表达及有远处转移是患者预后的危险因素。