不同亚型乳腺导管原位癌与X线摄影和临床病理特征的相关性研究

荣小翠，康一鹤，吴勇超，武中林，赵俊京

(河北医科大学第四医院放射科，石家庄 050011)

乳腺导管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)是肿瘤性上皮细胞局限于乳腺导管内，未突破基底膜的一组异质性病变。近年来，随着筛查乳腺X线摄影的广泛应用，DCIS的检出率明显提高，占所有乳腺癌的20%～30%[1]。DCIS具有发展为浸润性乳腺癌的趋势，因此DCIS的早期诊断及治疗对于预防浸润性乳腺癌的发生至关重要。许多研究表明，乳腺癌分子亚型与浸润性乳腺癌的生物学特征相关，而且不同分子亚型对于局部或系统性治疗的反应存在明显的不同[2]。有关DCIS X线摄影表现与分子亚型关系的文献罕见。本研究旨在探讨不同亚型DCIS与X线摄影表现及临床病理特征的相关性，为临床选择合理的治疗方式及预后预测提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年2月至2016年9月经本院手术病理证实的DCIS患者79例(不包括DCIS伴微浸润)为研究对象，均为女性，年龄26～75岁，平均(49.5±10.9)岁，术前均进行乳腺X线摄影。临床表现：体检发现10例，乳头溢液18例，乳头糜烂或破溃4例，乳腺肿物47例。

1.2方法

1.2.1X线摄影检查 采用德国 Siemens Mammomat Novation DR全野数字化乳腺X线摄影机。常规头尾位(CC)、内外斜位(MLO)摄片，必要时加照侧位(ML)。由两名高年资医师应用美国放射学会(ACR)制定的乳腺影像报告数据系统(BI-RADS)对乳腺癌X线摄影表现进行规范化的描述分析[3]。

1.2.2病理学检查 采用免疫组织化学法(IHC)检测ER、PR、HER-2、Ki-67的表达。根据2015版中国ER、PR检测指南[4]：当大于或等于1%的肿瘤细胞核呈现不同程度的着色时，即为阳性。HER-2的判定标准参照2014版中国HER-2检测指南[5]：IHC 3+为HER-2+，IHC 0和1+为HER-2-；IHC 2+为HER-2不确定病例，进一步行FISH检测，比值大于2.0视为阳性。Ki-67以细胞核棕黄色为阳性，Ki-67阳性指数=(总Ki-67阳性肿瘤细胞数/肿瘤细胞总数)×100%，≥15%为高表达，<15%为低表达[6]。组织学分级以肿瘤细胞的核级别为基础，参考肿瘤细胞的坏死和极化现象，将DCIS分为低、中、高3个等级。根据免疫组织化学结果将DCIS分为以下3型[2,7-8]：(1)ER阳性型(HER-2-，PR任何水平)；(2)HER-2阳性型(ER、PR任何水平)；(3)三阴性型(ER-、PR-、HER-2-)。

2 结 果

2.1基本情况 79例单纯DCIS患者中ER阳性型44例(55.7%)，HER-2阳性型32例(40.5%)，三阴性型3例(3.8%)。32例HER-2阳性型中ER阳性14例，ER阴性18例。X线病变类型：单纯微钙化38例(48.1%)，肿块、致密影或结构扭曲17例(21.5%)，肿块、致密影或结构扭曲伴钙化24例(30.4%)。

2.2DCIS分子亚型与临床病理特征的关系 ER阳性型、HER-2阳性型、三阴性型患者的年龄差异无统计学意义(P>0.05)。HER-2阳性型、三阴性型患者高核级、Ki-67高表达比ER阳性型更常见(P<0.05)，见表1。

表1 DCIS不同分子亚型与临床病理特征的关系

表2 DCIS不同分子亚型与X线摄影特征的关系[n(%)]

*：Fisher精确概率法

图1 典型病例

2.3DCIS分子亚型与X线摄影特征的关系 不同分子亚型间X线病变类型无明显差异(P=0.064)。 HER-2阳性型、ER阳性型及三阴性型X线摄影伴有钙化者分别为90.6%、72.7%、33.3%(P=0.026)。钙化形态在不同分子亚型间存在差异(P=0.026)，HER-2阳性型以线样或线样分支状钙化为主。钙化分布在不同亚型间无明显差异(P=0.272)。不同亚型间，腺体密度均以不均匀致密型或极度致密型多见(P=1.000),见表2。典型病例：女性，61岁，右乳血性溢液5 d，X线摄影示右乳外上象限可见区域分布线样或线样分支状微钙化影，见图1。手术病理证实为高核级DCIS，免疫组织化学为ER+、PR-、HER-2 3+，分子亚型为HER-2阳性型。

2.4钙化与非钙化型DCIS与临床病理特征的关系 伴钙化DCIS其HER-2+及Ki-67高表达更为常见(P=0.030、0.016),而在组织学分级、ER、PR表达上无明显差别(P>0.05),见表3。

表3 钙化与非钙化DCIS与临床病理特征的关系[n(%)]

2.5影响DCIS组织学分级的单因素及多因素分析 X线病变类型、是否伴有钙化、钙化形态及分布、肿瘤直径在不同核分级中无明显差别,见表4。多变量Logistic回归显示：HER-2阳性型、三阴性型及Ki-67高表达更多表现为高核级(P<0.05)，见表5。

表4 影响DCIS组织学分级的单因素分析

表5 影响DCIS组织学分级的多因素分析

3 讨 论

DCIS作为一种非浸润性癌，早期发现、早治疗是防治其进展、提高预后的关键。乳腺X线摄影因其操作简单、对微钙化敏感性高等优点，成为目前检出DCIS的重要检查方法。本研究结果显示，HER-2阳性型X线摄影比ER阳性型及三阴性型更易表现为伴有钙化，尤其是线样或线样分支状钙化，与文献报道一致[2，7，9]。钙化的分布在不同亚型间无明显差别，而BAE等[7]的研究结果显示HER-2+乳腺癌更易表现为段样分布微钙化，与本研究结果不一致，考虑可能与选择患者不同有关，这有待于提高样本量进一步证实。

本研究中DCIS最常见的X线病变类型为单纯钙化(48.1%)，与文献报道一致[10]。伴有钙化的DCIS更多表现为HER-2+及Ki-67高表达，而不伴钙化的DCIS多为HER-2-及Ki-67低表达，这提示伴有钙化的DCIS侵袭性更强，与MUN等[11]的研究结果一致。

DCIS患者术前准确预测病变复发风险，对于治疗方案的合理选择至关重要，从而使乳腺癌患者受益。WANG等[12]研究显示，HER-2+、ER-、PR-、粉刺样坏死、高核级、大的肿瘤、多中心、阳性手术切缘及阳性症状体征都是DCIS治疗后局部复发的重要预测因素，其研究发现HER-2阳性状态预测复发风险的优势比是3.07，是所有预测因素中最高的。HER-2阳性表达与高增殖指数相关。RAUCH等[1]研究显示，致密型乳腺、大的肿瘤及分支状微钙化与高的局部复发率相关。乳腺癌恶性程度与Ki-67密切相关，Ki-67越高，恶性程度越高[13]。本研究中HER-2阳性型、三阴性型更多表现为高核级、Ki-67高表达(即高增殖指数)，说明HER-2阳性型、三阴性型的侵袭性及局部复发率更高。

文献报道高核级DCIS具有较高的浸润趋势，病变广泛切除后仍有较高的复发率，且术后复发时间明显短于非高核级者[14]。本研究关于影响DCIS组织学分级的多因素分析结果显示，高核级多为HER-2阳性型、三阴性型及Ki-67高表达，这与本研究结果中HER-2阳性型、三阴性型更多表现为高核级、Ki-67高表达相一致。

本研究的局限性：(1)研究为回顾性研究，可能存在选择偏倚；(2)每个乳腺癌亚型的患者数相对较少，尤其是三阴性型，因为此类患者不常见；(3)对于DCIS的组织病理学分析，没有考虑粉刺样坏死的影响，今后可进行相关研究。

综上所述，在分子分型上，DCIS患者大部分为ER阳性型及HER-2阳性型，三阴性型较少见。ER阳性型一般为低、中核级，而HER-2阳性型、三阴性型大多数为高核级， Ki-67呈高表达，预示其预后较差，发展为浸润性癌的风险及局部复发率较高。HER-2阳性型乳腺癌与乳腺X线摄影钙化明显相关，形态上多表现为线样或线样分支状钙化。