国产甲磺酸伊马替尼治疗儿童慢性髓系白血病慢性期的早期疗效和安全性分析

张利强 陈振萍 郑 杰 马 洁 吴润晖

(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心 儿童血液病与肿瘤分子分型北京市重点实验室 儿科学国家重点学科 儿科重大疾病研究教育部重点实验室，北京 100045)

慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一种恶性骨髓增生性疾病，CML自然病程分为慢性期(chronic phase of CML，CP-CML)、加速期(accelerated phase of CML，AP-CML)、急变期(blast phase of CML，BP-CML),白血病细胞增生而不分化成熟最终进展为急性白血病，发病机制是9 号染色体和 22 号染色体易位形成经典费城(Philadelphia，Ph)染色体，产生BCR-ABL融合基因导致骨髓异常增生[1-3]。甲磺酸伊马替尼作为治疗CML的经典的一代酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，提高了成人CP-CML总生存率和长期疗效[4-5]，在儿童CP-CML治疗中主要依据成人经验，应用进口原研药(格列卫)也获得了满意疗效。随着国产仿制药出现，药品价格明显下降，在成人医院多中心临床研究中获得很好的疗效和安全性，目前国内尚缺乏大宗儿童CP-CML应用国产仿制药的相关的临床资料，因此，将首都医科大学附属北京儿童医院初诊儿童CP-CML应用国产仿制药的早期疗效及安全性进行回顾性分析，为儿童CML应用国产仿制品提供循证医学证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

将首都医科大学附属北京儿童医院2014年1月至2018年1月初诊治疗的35例CP-CML儿童作为研究对象[均符合世界卫生组织(World Health Organization，WHO)诊断标准]，中位年龄10岁(1～16岁)，男性18名，女性17名，入组患儿除羟基脲、干扰素外未接受其他任何抗CML药物治疗。根据自身经济能力自愿选择国产仿制药(商品名昕维，江苏豪森药业股份有限公司产品)或进口原研药(格列卫),所有患儿家长均签订知情同意书，本研究通过本院伦理委员会审批(2018-k-128)。

1.2 方法

将35例患儿根据使用药物种类分为2组，20例患儿接受国产仿制药(昕维)治疗，15例患儿接受原研药(格列卫)治疗。患儿临床资料，详见表1。所有患者均给予伊马替尼260～340 mg/m21次/d。研究者可根据患者的不良反应酌情调整治疗剂量。开始服药后的3个月内每1～2周检测外周血细胞计数和白细胞分类1次；3个月后，每个月检测1次。基线时、服药后3、6、12个月时检查外周血常规、骨髓染色体、骨髓BCR-ABL转录本水平。

1.3 有效性评估

完全血液学反应(complete hematologic response，CHR)、细胞遗传学反应[分为主要细胞遗传学反应(minor cytogenetic response，MCyR)和完全细胞遗传学反应(complete cytogenetic response，CCyR)]、分子学反应标准参照2015年美国综合癌症网络(NCCN)发布的CML诊疗指南[3]。

1.4 安全性评估

根据美国国家癌症协会/美国国立卫生研究院(National Cancer Institute/National Institutes of Health，NCI/NIH)常见毒性标准3.0版本[6]进行分级。

1.5 统计学方法

数据采用SPSS 19.0软件进行统计分析。对于连续变量，由于数据不符合正态分布，采用中位数和最大、最小值描述，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；对于分类变量由于样本量较小，组间比较采用Fisher精确概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床资料

本研究收集的35例儿童CP-CML患者，男∶女=1.06∶1； 脾大患儿占80%。35例患儿治疗均超过3个月，其中31例患儿治疗超过6个月，25例患儿治疗超过12个月，详见表1。

2.2 治疗反应

治疗3个月时，国产仿制药CHR率为75%(15/20)；80%(16/20)获得MCyR，45%(9/20)BCR-ABL转录本水平≤10%。治疗6个月时，CHR率为94%(15/16)；CCyR为62.5%(10/16)；43.8%(7/16)BCR-ABL≤1%。治疗12个月时，CCyR为92.3%(12/13)；77%(10/13)BCR-ABL≤0.1%。治疗3个月时，国产仿制药CCyR略低于原研药组，其他差异无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

表1 患儿临床资料分析Tab. 1 Clinical characteristics of the patients [M(P25，P75), n(%)]

表2 伊马替尼治疗儿童CP-CML疗效反应Tab. 2 Efficacy of imatinib in the treatment of pediatric CP-CML

CML:chronic myeloid leukemia;CHR：complete hematologic response;MCyR：minor cytogenetic response ;CCyR：complete cytogenetic response.

2.3 安全性评估

20例患者进行了药物不良反应评估：血液学不良反应15%(3/20)，多为1～2级不良反应，无严重Ⅳ级不良反应；短暂停药或减量后均可恢复。非血液学不良反应依次为疼痛35%(7/20)，消化道症状25%(5/20)，水肿15%(3/20)，不明原因发热10%(2/20)，乏力5%(1/20)，皮疹5%(1/20)，不良反应易控制，无药物毒性相关性死亡, 与进口原研药组相关不良反应相比，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表3。

3 讨论

CML是以白细胞增多、血小板增多、脾大等白血病症状为主要临床特征的骨髓增生性疾病，国外CML的年发病率为1.6/10 万，儿童期发病率低，发病率随着年龄的增加而升高[7-8]，15 岁以下的儿童发病率为 0.09/10 万，男性女性比例为 1.34∶1。儿童 CML 占15岁以下初发白血病的2%～3%。儿童CP-CML占绝大多数，与成人自然病程一致，儿童脾大比率比成人高[9-11]。TKI的引入彻底改变了 CML 的治疗效果，进口原研药甲磺酸伊马替尼作为第一代经典TKI，已经作为成人CML患者首选药物，同样在儿童CP-CML一线治疗疗效肯定，随着国产仿制药出现，目前尚无儿童CML的临床数据研究，从本中心收集的35例患儿临床资料初步显示患儿发病中位年龄10岁(1～16岁)，男性女性比例为1.06∶1， 脾大患儿占80%，Sokal评分显示97.1%为中低危群体，与国外儿童CML群体具有相似[11]。本研究目的是与进口原研药对比分析本中心诊治的初发儿童CP-CML应用国产仿制药的有效性及安全性差异，为临床应用提供更多药物选择。

表3 伊马替尼治疗儿童CP-CML相关不良反应Tab. 3 Adverse reactions of imatinib in the treatment of pediatric CP-CML

CP-CML:chronic phase of chronic myeloid leukemia.

目前国产仿制药已广泛应用于成人CML,并获得了宝贵的临床经验，国内江倩等[12]多中心研究显示国产仿制药治疗成人CML 3个月时，患者获得CHR为98.1%；MCyR为82.5%，其中35.1%患者获得CCyR； 72.6%患者BCR-ABL≤10%；治疗6个月时，CHR率为100%；CCyR率为71.8%；68.5%患者BCR-ABL≤1%；12个月时，主要分子反应(major molecular response, MMR)率为57.1%，显示国产伊马替尼(昕维)在成人CML治疗中与进口原研药格列卫疗效相当。目前尚未有国产伊马替尼治疗儿童CP-CML大宗病例总结，与国产药物用于成人CP-CML的疗效相比，在本研究中儿童CP-CML在治疗3个月时，CHR率为75%略低于成人疗效；但MCyR及BCR-ABL≤10%与成人基本一致，治疗6个月时，CCyR率及BCR-ABL≤1%也略低于成人水平，但与进口原研药对比分析，两组患者差异无统计学意义，但治疗12个月时，MMR水平则超过成人水平，分析原因可能在于儿童个体差异对国产仿制药的药代动力学与成人有差异，还需要进一步监测药物血液浓度从而调整药物剂量，其次，本研究中患儿样本量小，还不具有广泛说服力，还需要大样本的儿童临床病例加以临床循症研究。Millot等[13]报道儿童采用原研药治疗CP-CML，3个月及6个月的CHR分别为86%和98%，12个月CcyR为62%，MMR为34%，本研究显示国产伊马替尼疗效与原研药相似，远期疗效有待进一步研究证实。

在伊马替尼治疗儿童CP-CML的安全性方面，国外报道[13]进口原研药伊马替尼治疗儿童CML耐受性良好，不良反应同成人，包括血液学和非血液学反应，Millot等[10]报道了儿童CP-CML中，27%患儿出现了3～4级中性粒细胞减少，5%患儿出现血小板减少，但短期停药后血液学改变可逐渐恢复。非血液学反应包括胃肠道反应、水肿、疼痛、胃肠道反应、皮质及肝功损害。且长期服药可以引起骨代谢异常和维生素D缺乏影响青春期儿童生长发育[13-17]。本研究显示与进口原研药组相比，两组患儿无论从血液学及非血液学不良反应，差异均无统计学意义，其中国产仿制药(昕维)发生血液学反应所占比例到15%,不良反应为1～2级，但均可自行恢复或短暂停药即可继续用药。非血液学反应发生类别与进口原研药基本相同且症状较轻，给予对症观察均可短期内好转。对于骨代谢及生长发育长期的影响需要进一步随访观察。在江倩等[12]国产药物不良反应报道中出现1例严重的Stevens-Johnson综合征，本研究中所有患儿均无严重不可逆不良反应，给予对症观察等治疗症状均可缓解消失。对比于成人，儿童采用国产药治疗的安全性更加可靠。

本研究存在以下缺陷：①儿童本身CML发病率较低，单中心入组病例数较少。②研究设计为非随机对照研究，入组主要根据患者经济因素等个人意愿。

目前，随着诊断技术提高和人们对本疾病研究的深入和关注，更多的儿童CML病例逐渐被早期识别和发现，而长期服用进口原研药给家庭带来沉重的经济负担，而国产伊马替尼仿制药出现，药品价格低于进口原研药，长期应用可以减轻家庭及社会经济负担，对于国产药物的疗效及安全性是目前关注的焦点，本研究表明国产仿制药初始治疗新诊断儿童CP-CML的早期血液学、细胞遗传学和分子学反应良好，安全可靠，为临床应用国产仿制药物提供临床依据。本研究尚未发现国产仿制药与原研药在疗效和安全性上差异有统计学意义，但是本中心诊断随访病例数较少，尚缺乏较大样本病例的临床观察，需要多中心参与积累更多临床病例长期随诊观察以验证结果。

声明：本文所有作者与所研究药物无任何利益关系。