HCG日血清雌激素水平对围产期并发症的影响

董萌，邱佳慧，谭季春

(中国医科大学附属盛京医院生殖中心，沈阳 110072)

越来越多的研究发现，通过辅助生殖技术(ART)妊娠可引起低出生体重，早产，小于胎龄儿，先天畸形，新生儿死亡等不良妊娠结局的发生[1-3]。而不孕原因，促排卵药物的使用以及实验室的操作都可能与不良妊娠结局的发生相关[4]。新鲜周期中，血清雌激素水平是生理状态下的10～20倍[5-6]，这种高雌激素水平是否对围产期结局以及母婴安全存在影响尚无统一结论。

研究发现，ART妊娠与自然妊娠相比前置胎盘的发生率增加了6倍；而对有分娩史的妇女，ART与前次自然妊娠相比前置胎盘发生率增加了3倍[7]。另一项研究认为，新鲜周期前置胎盘发生率高于冷冻周期[8]。而ART妊娠前置胎盘发生率增加和其它围产期并发症的发生是否与血清中高雌激素水平相关尚无统一结论。本文通过比较新鲜周期与冷冻周期单胎活产儿围产期并发症，按照雌激素水平进行分组，试图探讨高雌激素水平是否增加前置胎盘等围产期并发症的发生。

资料与方法

一、研究对象与分组

1. 研究对象：选取2013年1月至2016年12月在中国医科大学附属盛京医院生殖中心行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)/卵胞浆内单精子显微注射(ICSI)助孕成功分娩单胎活产患者1 187例。纳入标准：患者女方年龄小于38岁。排除标准：(1)多胎妊娠，生化妊娠，流产，异位妊娠，胚胎停育，死产患者；(2)患有糖尿病、高血压、免疫系统疾病；(3)既往有不良孕产史，如胎儿生长受限、前置胎盘、胎盘早剥、先兆子痫；(4)女性抽烟酗酒。本研究通过中国医科大学伦理委员会审批并且所有患者均签署了知情同意书。

2.分组：高血清雌激素定义为大于90%雌激素水平[9]。本研究分为新鲜周期移植组及冷冻周期移植组，新鲜周期移植组按照雌激素水平再分为正常雌激素组(A组，E2<90%雌激素水平)与高雌激素组(B组，E2≥90%雌激素水平)；冷冻周期移植组(C组)均为卵巢高反应患者为避免卵巢过度刺激的发生而行全胚冷冻再移植。

二、研究方法

1. 促排卵方案：

(1)长方案：在前一个周期的黄体中期开始，每天使用短效促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a) 0.05～0.1 mg降调节，达到降调节标准后，开始使用促性腺激素(Gn)促排卵。

(2)短方案：月经第2天开始给予GnRH-a 0.05 mg进行垂体降调节，于月经第3天开始使用Gn促排卵。

(3)拮抗剂方案：月经第2或第3天开始使用Gn，月经第8天给予拮抗剂(GnRH-ant)0.25 mg，直至HCG注射日。

2. 妊娠的诊断：移植后14 d抽血检测β-HCG，大于5 U者移植后35 d行超声检查，发现孕囊和胎心搏动者确定为临床妊娠。

3. 围产期并发症的定义[10]：(1)早产：妊娠满28周至不足37周间分娩者；(2)妊娠期糖尿病：妊娠前糖代谢正常，妊娠期才出现的糖尿病，通过葡萄糖耐量实验确诊；(3)小于胎龄儿：出生体重低于同胎龄应有体重第10百分位数以下；(4)妊娠期高血压疾病：包括妊娠期高血压，子痫前期以及子痫；(5)前置胎盘：妊娠28周后，胎盘附着于子宫下段、下缘达到或覆盖宫颈内口，位置低于胎先露部；(6)胎盘早剥：妊娠20周后或分娩期，正常位置的胎盘在胎儿娩出前，部分或全部从子宫壁剥离；(7)妊娠期贫血：孕妇外周血血红蛋白<110 g/L，血细胞比容<0.33。

4. 数据收集：所有患者的数据均来自中国医科大学附属盛京医院临床生殖医学数据库。本研究收集和分析的数据包括：患者年龄，身体质量指数(BMI)，不孕年限，Gn 用量，基础卵泡刺激素(FSH)，HCG日E2，子宫内膜厚度，移植胚胎数，促排卵方案，既往宫腔操作史，受精方式，获卵数及优质胚胎数。通过随访的方式记录患者妊娠结局，孕期不良反应，围产期并发症及新生儿结局。

三、统计学分析

结 果

一、患者促排卵周期临床与实验室特征

本研究中HCG日血清E2平均值为(15 725.18±2 982.13) pmol/L，90%血清E2水平为21 380.10 pmol/L。卵巢高反应患者行全胚冷冻复苏移植212例，其刺激周期血清E2为(25 885.65±1 176.68) pmol/L。A组年龄、BMI显著高于B组与C组；各组间HCG日血清E2及获卵数均具有统计学差异；A组Gn用量显著高于C组；促排卵方案中A组长方案比例显著小于B组与C组；A组的IVF+ICSI受精方式显著低于B组与C组(P<0.05)。而B组与C组间年龄、BMI、Gn用量、促排卵方案、受精方式无统计学差异(P>0.05)。A、B、C 三组之间不孕年限、不孕诊断、既往宫腔操作史、基础FSH、内膜、移植胚胎数、卵裂期胚胎比率、囊胚比率、IVF次数及优质胚胎率均无统计学差异(P>0.05)(表1)。

表1 患者促排卵周期临床与实验室特征[(-±s)，n(%)]

注：与A组比较，*P<0.05；与B组比较，#P<0.05

二、围产期结局

本研究共纳入1 187例单胎活产儿，其中A组779例，B组196例，C组212例。C组新生儿平均出生体重为(3 299.32±559.02) g，显著高于A组与B组(P<0.05)。B组前置胎盘发生率为7.65%，显著高于A组(2.57%)与C组(3.77%)[OR0.39，95%CI(0.18，0.88)，P=0.023](表2)。2013年1月至2016年12月同期于中国医科大学附属盛京医院自然妊娠分娩69 274例，其中前置胎盘2 547例，发生率为3.68%，与B组之间存在统计学差异(P<0.05)，与A组和C组之间无统计学差异(P>0.05)。A、B、C 三组之间早产儿比例、妊娠期糖尿病、小于胎龄儿、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥、妊娠期贫血、妊娠期出血及胎儿先天畸形发生率均无统计学差异(P>0.05)(表2)。

多元回归分析纳入具有显著性差异的影响因素：年龄，BMI，Gn用量，促排卵方案，获卵数及受精方式，HCG日血清E2仍为预测前置胎盘发生的独立危险因素[AOR0.79，95%CI(0.09，1.26)，P=0.041](表3)。

表2 围产期结局[(-±s)，n(%)]

注：与A组比较，*P<0.05，与B组比较，#P<0.05

表3 多元回归模型

通过ROC曲线分析，E2与前置胎盘的发生率存在显著性相关(ROC曲线下面积=0.636，P=0.013)(图1)。

图1 ROC曲线

讨 论

本研究旨在探讨IVF周期中HCG日血清高E2水平对围产期并发症的影响。本研究发现新鲜周期中HCG日血清高E2水平可增加前置胎盘发生率，而并不增加其它围产期并发症的发生。

本研究支持了先前的研究。Farhi等[11]研究发现高雌激素使胎盘形成异常相关疾病(胎儿生长受限、妊娠期高血压疾病、前置胎盘)发生率增加，但与胎盘形成异常无关的并发症并没有显著性差异。Romundstad等[7]调查了1988年至2002年期间在挪威通过ART妊娠分娩单胎儿5 581例，其中前置胎盘发生率为1.59%，而自然妊娠单胎儿前置胎盘发生率为0.22%(1 821/826 909)，同自然妊娠相比，IVF中前置胎盘发生率增加了6倍[AOR6.3，95%CI(4.9，8.1) ]。

前置胎盘最常见的原因是宫腔操作史，如刮宫、人流、剖宫产、肌瘤剔除、宫腔镜检查和治疗史等，本研究三组之间宫腔操作史并无显著性差异，证明本研究中前置胎盘发生率差异并非由先前宫腔操作史造成的。以往报道经产妇更易患前置胎盘[12]，但是Sazonova等[13]认为冷冻周期中胎盘血管异常发生率显著低于新鲜周期，这也说明除了先前分娩史，IVF中大剂量激素的使用也有可能增加了前置胎盘的发生。

Korosec等[8]研究发现新鲜周期前置胎盘发生率显著高于冷冻周期，他们认为促排卵过程中激素的使用使得新鲜周期前置胎盘发生率增加，而普通人群中引起前置胎盘的危险因素，如：剖宫产史，多孕产次，子宫手术等并不是引起IVF中前置胎盘高发生率的原因，这也进一步证实了我们的观点。有研究者认为ICSI和E2相互作用可引起不良妊娠结局的发生，他们的研究认为当E2>18 350 pmol/L，胎盘不良事件发生率在ART中为36%，ICSI周期中为52%[14]。

Nigel等[15]研究认为当E2值大于>11 264 pmol/L时增加了新鲜周期单胎儿的低出生体重率。Kalra等[16]认为新鲜周期较冷冻周期新生儿低出生体重发生率高1.73倍。Hu等[17]研究发现，新鲜周期新生儿低出生体重及小于胎龄儿的发生率要高于冷冻周期及自然妊娠。而本研究发现冷冻周期移植新生儿出生体重显著高于新鲜周期移植。

Imudia等[9]选取HCG日血清E2值12 661.5 pmol/L为高雌激素临界值，发现当E2大于12 661.5 pmol/L时小于胎龄儿和先兆子痫发生率明显增加(分别为26.9%和18.5%)，具有统计学差异，他们认为当E2值大于16 515 pmol/L时为了避免不良妊娠结局的发生应选择全胚冷冻。而本研究中并未发现三组之间小于胎龄儿、先兆子痫发生率有统计学差异。

雌激素是妊娠过程中的重要激素，它与胎盘的功能与胎儿生长密切相关。一项对于狒狒的动物实验表明，妊娠早期血清中雌激素水平的升高可以损害胎盘血管的形成，使绒毛滋养细胞侵入不良，螺旋小动脉血管重铸障碍[18]，这也许是导致前置胎盘等胎盘异常发生率增加的原因。动物和人实验也表明在卵巢刺激后血管内皮生长因子升高从而影响胎盘形成[19]。高雌激素水平改变了植入过程中早期基因的表达，可能影响滋养层的迁移和损害血管的侵入，从而引起不良妊娠结局的发生[20-21]。

综上所述，血清中高雌激素水平可引起前置胎盘的发生。因此，应避免胚胎暴露于过高的雌激素环境中而引起不良妊娠结局的发生。对于卵巢高反应患者，应该行全胚冷冻以避免胎盘不良事件的发生。