新型口服抗凝药治疗非瓣膜性房颤安全性Meta分析

谭 璐，张美祥，王树平，张广求

（湖北省黄冈市中心医院药剂科，湖北 黄冈 438000）

非瓣膜性房颤是导致缺血性卒中的重要危险因素，目前，防治该类疾病多口服抗凝药[1-2]（包括华法林和新型口服抗凝药）。新型口服抗凝药作为非瓣膜性房颤新兴的防治药物，其疗效和安全性尚需大量临床研究加以证实。本研究中采用Meta分析方法，对国内外新型口服抗凝药与华法林对照治疗非瓣膜性房颤的研究进行了安全性评价，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究对象为非瓣膜房颤患者；干预措施为试验组患者给予新型口服抗凝药（达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班），对照组患者给予华法林；结局指标为卒中或体循环栓塞、严重出血、非严重出血；文献类型为国内外公开发表的随机对照试验。

排除标准：临床个案报道、综述类文献；重复发表；仅有摘要而无全文；研究对象为非瓣膜性房颤患者；未设置对照组；试验设计不严谨。

1.2 方法

计算机检索PubMed、中国知网、维普和万方等数据库，并追溯纳入文献的参考文献，检索时限均从建库至2018年5月。检索词采用主题词和自由词相结合，中文检索词为“新型口服抗凝药”“达比加群酯”“利伐沙班”“阿哌沙班”“依度沙班”“Ⅹa因子抑制剂”“Ⅱa因子抑制剂”“直接凝血酶抑制剂”“ NOAC”“ NOACs”“华法林”“非瓣膜性房颤”“随机对照试验”；英文检索词为“new oral anticoagulants”“NOAC”“ NOACs”“dabigatran etexilate”“rivaroxaban”“apixaban”“edoxaban”“oral factorⅩa inhibitors”“oral factorⅡa inhibitors”“direct thrombin-inhibitor”“warfarin”“ non-valvular atrial fibrillation”“randomized controlled trials”。

1.3 文献资料提取和质量评价

由两位研究者按照纳入、排除标准独立进行文献筛选，遇到分歧可通过讨论或征求第三人的意见等方式解决。提取信息包括第一作者姓名、发表时间、样本量、患者基本信息、给药方案、结局指标、随访时间。根据Jadad质量评分标准评价文献质量。评价内容包括随机方法、盲法、分配隐藏、失访或退出。总分0～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。

1.4 统计学处理

采用RevMan 5.3软件进行统计学分析，采用Q检验、I2检验分析纳入文献的异质性，若P≥0.1，且I2≤50%，认为各研究间无统计学异质性，则选用固定效应模型分析；若P<0.1或I2>50%，认为各研究间具有统计学异质性，需分析异质性来源，针对引起异质性的原因，采用亚组分析，若无临床异质性或无法确定异质性来源时，则采用随机效应模型分析。计数资料采用比值比（OR）作为效应量。检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及质量评价

初步检索到相关文献2 656篇，排除重复文献807篇，阅读文题、摘要后纳入56篇，通过阅读全文，最终纳入32篇文献[3-34]，共78 475例患者。纳入本研究的所有随机对照试验患者平均随访周期为30天至34个月，22项研究报道了非瓣膜性房颤卒中危险（CHADS 2）评分，均不低于 1 分[3，6，8，12-16，20，22-34]。纳入研究的基本特征见表1。各文献质量评分均不低于4分，为高质量文献。纳入研究均为随机对照试验，盲法除文献 [15，23，26-30，34] 为“双盲”、文献 [31-32] 为“剂量盲法药物非盲”外，其余均“不清楚”；分配隐藏除文献 [15，26-27，29，32-33] 为“是”外，其余均“不清楚”；失访或退出除文献 [14-15，22，26-29，33-34] 为“是”外，其余均“不清楚”。

2.2 Meta分析结果

卒中或体循环栓塞发生率：有14项关于达比加群酯的报道[3-16]，各研究间有统计学异质性（P=0.000 2，I2=67%），采用随机效应模型分析。结果显示，达比加群酯的发生率低于华法林 [OR=0.48，95%CI（0.25，0.92），P=0.03] 。有 13 项关于利伐沙班的报道[16-28]，各研究间无统计学异质性（P=0.90，I2=0），采用固定效应模型分析。结果显示，利伐沙班的发生率低于华法林 [OR=0.74，95%CI（0.62，0.88），P=0.000 6] 。有2项关于阿哌沙班的报道[29-30]，各研究间无统计学异质性（P=0.25，I2=25%），采用固定效应模型分析。结果显示，阿哌沙班发生率低于华法林 [OR=0.78，95%CI（0.65，0.94），P=0.009] 。有 4 项关于依度沙班的报道[31-34]，各研究间无统计学异质性（P=0.17，I2=46%），采用固定效应模型分析。结果显示，依度沙班发生率与华法林无显著差异 [OR=1，95%CI（0.87，1.15），P=0.97] 。详见图 1。

严重出血发生率：有8项关于达比加群酯的报道[3-4，6-8，14-16]，各研究间无统计学异质性（P=0.23，I2=32%），采用固定效应模型分析。结果显示，达比加群酯 的 发 生 率 低 于 华 法 林 [OR=0.86，95%CI（0.76，0.98），P=0.02] 。有 12 项关于利伐沙班的报道[16-18，20-28]，各研究间无统计学异质性（P=0.49，I2=0），采用固定效应模型分析。结果显示，利伐沙班与华法林的发生率无显著差异 [OR=0.98，95%CI（0.85，1.12），P=0.72] 。有2项关于阿哌沙班的报道[29-30]，各研究间无统计学异质性（P=0.38，I2=0），采用固定效应模型分析。结果显示，阿哌沙班的发生率低于华法林 [OR=0.69，95%CI（0.60，0.80），P<0.000 01] 。有 4 项关于依度沙班的报道[31-34]，各研究间无统计学异质性（P=0.13，I2=46%），采用固定效应模型分析。结果显示，依度沙班 发 生 率 低 于 华 法 林 [OR=0.63，95%CI（0.56，0.71），P<0.000 01] 。详见图 2。

非严重出血发生率：有9项关于达比加群酯的报道[3-4，6-8，11，14-16]，各研究间无统计学异质性（P=0.4，I2=5% ），采用固定效应模型分析。结果显示，达比加群酯的发生率低于华法林 [OR=0.81，95%CI（0.75，0.86），P<0.000 01] 。有 11 项关于利伐沙班的报道[16-18，20-27]，各研究间有统计学异质性（P=0.007，I2=59%），采用随机效应模型分析。结果显示，利伐沙班与华法林的发生率无显著差异 [OR=0.75，95%CI（0.53，1.07），P=0.11] 。有1项关于阿哌沙班的报道[30]，阿哌沙班组148例患者中出现非严重出血17例（11.49%），华法林组74例患者中出现非严重出血10例（13.51%）。有3项关于依度沙班的报道[31-33]，各研究间无统计学异质性（P=0.85，I2=0），采用固定效应模型分析。结果显示，依度沙班的发生率低于华法林 [OR=0.78，95%CI（0.71，0.86），P<0.000 01] 。详见图 3。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 发表偏倚

卒中或体循环栓塞利伐沙班漏斗图基本对称，其余均不对称；严重出血、非严重出血的漏斗图不对称，提示存在发表偏倚。

3 讨论

华法林用于治疗非瓣膜性房颤已逾50年，但治疗窗窄，与食物及药物相互作用大，个体差异大，需要定期监测国际标准化比值（INR），以调整药物服用剂量。新型口服抗凝药克服了这些缺点，与食物、药物相互作用少，可定量使用，且无需监测血药浓度，极大地方便了患者，但新型口服抗凝药价格较高，治疗方案的普遍实施受到昂贵药价的限制。

图1 卒中或体循环栓塞发生率Meta分析森林图

图2 严重出血发生率Meta分析森林图

图3 非严重出血发生率Meta分析森林图

本研究纳入的所有报道均为随机对照试验，但大多数报道的分配隐藏、盲法、患者失访退出情况均不清楚，存在不确定偏倚风险。达比加群酯与华法林在卒中或体循环栓塞的Meta分析中，以及利伐沙班与华法林在非严重出血的Meta分析中存在统计学异质性，可能与纳入研究的随访时间、患者的严重程度不同等有关。受纳入文献样本量的限制及发表偏倚的影响，本研究结论尚需严格设计的随机对照试验，进一步增加样本量，延长随访时间加以验证。

本研究纳入文献的纳入、排除标准严格，实际用药情况更加复杂，建议医师使用新型口服抗凝药前应充分评估患者的基本情况。其中阿哌沙班在降低卒中或体循环栓塞、严重及非严重出血发生率方面均有较好疗效。