L-茶氨酸防治脑疾病研究进展

曾立，肖文军



L-茶氨酸防治脑疾病研究进展

曾立1,2，肖文军1*

1. 湖南农业大学国家植物功能成分利用工程技术研究中心，湖南 长沙 410128；2. 邵阳学院药学院，湖南 邵阳 422000

随着人口老龄化以及社会竞争日益增长带来的压力，与脑相关的神经退行性疾病及精神疾病越来越严重地影响我们的生活质量。L-茶氨酸是茶叶中一种独特的非蛋白氨基酸，大量研究表明L-茶氨酸在预防和治疗脑疾病方面有明显功效。本文综述了L-茶氨酸在机体内的吸收与代谢以及在预防和治疗脑疾病方面的研究成果，希望能为L-茶氨酸的应用和功能产品开发提供参考。

脑疾病；L-茶氨酸；防治；作用机制

随着人口老龄化以及日益增长的社会竞争带来的压力，与脑功能相关的诸如帕金森氏综合征（PD）、阿尔茨海默氏病（AD）、亨廷顿舞蹈病（HD）、脑中风等神经退行性疾病，以及抑郁症、精神分裂症、失眠、焦虑症等精神疾病越来越严重地影响我们的生活质量[1]。多年来，众多科研工作者孜孜不倦地寻找一种安全又可靠的天然产物，以期防治相关问题。

L-茶氨酸（L-theanine）是茶叶中一种独特的，非蛋白氨基酸。Borzelleca等[2]按照每天0、1 500、3 000、4 000 mg·kg-1投入大鼠的日常饮食中。13周后，通过对大鼠发病率、死亡率、体重、食物消耗和效率、临床化学、血液学或尿液检测的统计学分析，没有发现与治疗相关的一致性的显著副作用。从器官重量变化和组织病理学等方面的数据分析，也没有发现与治疗相关的不良反应。其无明显损害作用水平（NOAEL）是每日4 000 mg·kg-1。1964年，日本厚生省允许将茶氨酸作为一个普遍的消费食品添加剂使用；在美国，根据FDA标准，L-茶氨酸作为膳食补充剂出售，可以被视为“公认安全”和无毒的化合物[3-4]。Juneja等[3]基于绿茶中的L-茶氨酸被相当数量的消费者在较长一段时间大量消耗的历史，建议L-茶氨酸不需要规定膳食暴露限值。2014年国家卫计委将来源于茶叶中的L-茶氨酸列为新的食品原料，但成人食用剂量不得大于0.4 g·d-1[4]。近年来，不少实验研究成果表明L-茶氨酸在预防和治疗脑疾病方面显示出重要的药理活性[5-7]。本文就茶氨酸的吸收与代谢及防治脑疾病（精神压力大、失眠、焦虑、抑郁、学习能力和记忆力低下、神经受损、脑出血损伤）等方面研究成果做一总结，希望能为L-茶氨酸的功能产品开发提供参考。

1 L-茶氨酸的吸收与代谢

L-茶氨酸的化学结构式与神经传导物质谷氨酸和γ-氨基丁酸（简称GABA）非常相似，结构上可以看成谷氨酸酰胺中酰胺基上的氢被乙基取代后的产物[8]。由于其结构与L-谷氨酸（一种兴奋性神经递质）相似，L-茶氨酸可部分抑制大脑中谷氨酸与谷氨酸受体（NMDAR）的结合，从而影响大脑皮层神经元兴奋[9]。

无论口服L-茶氨酸单体，还是以茶饮形式摄入L-茶氨酸，都可以很快被肠道吸收。以胶囊或茶饮形式口服L-茶氨酸（100 mg）0.8 h后，人体血浆中茶氨酸浓度会达到(24.3±5.7) μmol·L-1（胶囊）或(26.5±5.2) μmol·L-1（茶饮）的峰值[10]。豚鼠的代谢组学和毒理学研究表明，L-茶氨酸是通过位于肠刷状缘膜Na+介导的耦合转运蛋白来吸收[11]。但是，肠道对L-茶氨酸的吸收远大于D-茶氨酸。试验研究发现，无论是采用腹腔注射还是灌喂D-茶氨酸，大鼠尿液中D-茶氨酸浓度数据表明，D-茶氨酸因无法吸收和代谢而直接被肾脏排泄[12]。通过一系列哺乳动物细胞（T24，HepG2，COS1，293a，Neuro2a，HuH7）研究发现，茶氨酸的吸收主要通过L-氨基酸转运载体（LAT）运输途径中的LAT1和LAT2运输[13]。大鼠摄入200 mg茶氨酸后，会迅速融入血液内，其浓度会在0.5~2 h之间达到4.21~5.51 µmol·mL-1的峰值区间，在肾脏被磷酸化谷氨酰胺酶水解成乙胺和谷氨酸，随后通过尿液排出[14]。吸收后的L-茶氨酸可通过血脑屏障途径甘氨酸受体（GlyR）提升大脑中5-羟色胺（5-HT）、GABA、多巴胺（DA）等神经递质的含量，其具体作用机制还有待进一步研究[15-16]。除此之外，L-茶氨酸还可以与α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）、红藻氨酸盐受体（kainate-R）和NMDAR结合，虽然结合力比L-谷氨酸弱80~30 000倍，但还是具有明显的生理学意义[17]。

2 L-茶氨酸与精神疾病

精神疾病指的是大脑机能活动发生紊乱，导致认识、情感、行为和意志等精神活动不同程度障碍的疾病的总称。致病因素主要有：先天遗传、个性特征及体质、社会和环境等多个方面[18]。目前常规理论认为导致精神疾病的物质基础是与大脑内神经递质的失调有关[19]。

2.1 缓解压力的作用

L-茶氨酸是一种很容易通过血脑屏障的物质。研究表明，喝茶可以让人放松的物质基础是L-茶氨酸。脑电图（EEG）监测结果发现，L-茶氨酸（50 mg）就能促进α脑波活跃，使人达到一种放松状态，缓解精神和身体疲劳，提高抗压能力，改善情绪[20-21]。一到两杯茶所含L-茶氨酸（50 mg）可以消除咖啡碱（75 mg）收缩血管带来的神经兴奋作用，让人进入放松状态[22]。

2.2 改善睡眠质量

睡眠不足会导致各种疾病的风险升高，同时导致生活质量降低。每日睡前口服茶氨酸（200 mg）不仅可以促进睡眠，还可以通过抗焦虑提升睡眠质量（自然入睡和睡眠维持时间）[23]。18~22岁的女性志愿者（n=8）每日摄入茶氨酸（200 mg）能促进大脑α波的产生，并有放松的感觉，改善焦虑患者睡眠质量[24]。英国学者Lyon等[25]临床试验研究显示，每日摄入L-茶氨酸400 mg，连续服用6周，相对于安慰剂组，能有效提高8~12岁多动症男孩（n=98）的睡眠率和睡眠质量，且无不良反应。Jang等[26]报道，L-茶氨酸可以抑制因咖啡碱兴奋作用而导致大鼠睡眠障碍。低剂量（22.5、37.5 mg·kg-1）可以部分逆转咖啡碱导致的睡眠减少，然而L-茶氨酸对咖啡碱引起的失眠效果不出现剂量依赖性增加。Ota等[27]采用匹兹堡睡眠质量指数评分研究发现，17名按照《精神障碍诊断与统计手册》（DSM）诊断为IV型精神分裂症患者连续8周服用L-茶氨酸（250 mg·d-1）后，睡眠质量有了显著的改善。

2.3 抗焦虑作用

L-茶氨酸（400 mg·d-1）能积极缓解DSM-IV型精神分裂症和情感分裂性障碍患者（n=40）的焦虑症状[28]。Miodownik等[29]的双盲临床试验（n=40）研究探讨了神经化学指标和L-茶氨酸之间的关联，结果显示血清中与神经元保护相关的脑源性神经营养因子（BDNF）水平以及脱氢表雄酮与硫酸脱氢表雄酮摩尔比（精神分裂症和情绪障碍的外围生物标记）和临床治疗效果显著相关，L-茶氨酸（400 mg·d-1）可改善精神分裂症和情感分裂性精神障碍患者的焦虑症状。Lu等[30]在一个实验诱导的人类焦虑状态下（n=16），对比L-茶氨酸（200 mg）和抗焦虑药阿普唑仑（1 mg）抗焦虑作用，通过比较焦虑行为症状，发现二者没有抗焦虑作用，但L-茶氨酸相对于空白组显示出放松效果。Heese等[31]报道，L-茶氨酸（10 mg·kg-1）不能通过调节SD大鼠A型GABA受体（GABAAR）来产生抗焦虑作用，但可以通过联合咪达唑仑（1.5 mg·kg-1），影响中枢神经系统（CNS），提高抗焦虑作用。L-茶氨酸（4 mg·kg-1）可降低ICR小鼠大脑皮质、海马和纹状体中的DA、去甲肾上腺素（NE）、皮质酮（CS）和5-HT水平，提示其可以开发为一种具有抗焦虑作用的功能性食品[32]。L-茶氨酸（2 mg·kg-1或4 mg·kg-1）不仅可逆转小鼠因慢性束缚应激诱发的认知损伤和氧化损伤，而且还可以逆转海马和大脑皮层儿茶酚胺（包括NE，DA）水平以及血清中CS和儿茶酚胺的水平[33]。Everett等[34]通过查阅人类的随机对照试验研究文献发现，相对于服用常用的抗焦虑药物阿普唑仑而言，每天以营养补充剂的方式摄入200~400 mg茶氨酸，可以减少学习所带来的压力和焦虑。Kardashev等[35]对比了更年期妇女（n=40）服用孕烯醇酮（50 mg·d-1）和添加了L-茶氨酸（400 mg·d-1）的孕烯醇酮混合物8周后的精神状况变化，发现混合物能降低焦虑情绪和心血管状况。

2.4 抗抑郁作用

研究表明，长期服用茶氨酸可以安全有效地缓解抑郁症状[36-37]。Cui等[38]通过强迫小鼠游泳和尾部悬吊试验研究发现不同剂量（1、4、20 mg·kg-1）L-茶氨酸均具有抗抑郁作用，这可能是与中枢单胺类神经递质系统调控作用有关。Wakabayashi等[39]研究报道，茶氨酸（0.4、2、10 mg·kg-1）可部分通过诱导小鼠海马中BDNF和对NMDAR的激动作用，来达到抗抑郁作用。Hidese等[40]研究发现连续服用L-茶氨酸（250 mg·d-1）8周，有益于改善重度抑郁症（MDD）患者（n=20）焦虑症状，降低睡眠障碍，提高口头记忆和执行能力。

2.5 提高学习能力和记忆力

一系列随机、双盲、安慰剂对比、平衡交叉临床研究发现，茶氨酸有提高学习能力和记忆力的效果。Haskell等[41]研究发现，咖啡碱（150 mg）和L-茶氨酸（250 mg）的混合物可以提高人（n=24）快速信息处理准确性并减少精神疲劳，特别是数字工作记忆反应时间和句子验证的准确性。Park等[42]采用随机双盲和安慰剂对比研究，发现一种含L-茶氨酸的绿茶提取物（LGNC-07）对轻度认知障碍患者（n=91）的脑部θ波（认知敏锐度的指标）显著增加，记忆力和选择性注意有明显改善，显著增加了受试者的记忆系数和单词阅读量。Higashiyama等[43]研究表明L-茶氨酸（200 mg）对于容易产生高度焦虑的正常健康受试者（n=18）的α脑波活跃性、视觉注意力和反应时间具有显著增强。Dimpfel等[44]通过EEG分析发现，不含咖啡碱的绿茶其提高注意力的作用来源于高含量的L-茶氨酸和3-邻-没食子酰奎尼酸。Owen等[45]研究表明L-茶氨酸（100 mg）和咖啡碱（50 mg）联用在60 min时提高了注意转换任务的速度和准确性，并且在60 min和90 min时降低了记忆任务中分神。Kelly等[46]研究发现，在命中率和目标实验中，L-茶氨酸（100 mg）和咖啡碱（50 mg）的混合物相对安慰剂和单一组分均可提高注意力。Einöther等[47]采用同样的实验方法研究发现L-茶氨酸（97 mg）和咖啡碱（40 mg）混合物能显著改善任务切换时的注意力，但这不属于感官注意或主观警觉。Kahathuduwa等[48-49]研究发现，L-茶氨酸（200 mg）和咖啡碱（160 mg）可协同改善认知和神经生理上的选择性注意，而且L-茶氨酸能减弱干扰物对脑控制视觉注意力的刺激（走神），加强对目标刺激的注意。White等[50]使用脑磁扫描（MEG）评估认知功能和静息状态α波活动，探讨了L-茶氨酸为基础的饮料（430 mL饮料中含200 mg茶氨酸）对34位18~40岁健康成年人对情绪反应的影响。与安慰剂组对比，服用L-茶氨酸饮料1 h后，针对多任务认知压力源的主观应激反应（抵触情绪）显著降低，有利于集中学习注意力，提高认知能力。Giles等[51]评估了情绪激发状态下，咖啡碱和L-茶氨酸对认知的影响。36名18~40岁健康志愿者被分为4个处理组（200 mg咖啡碱+0 mg茶氨酸；0 mg咖啡碱+200 mg茶氨酸；200 mg咖啡碱+200 mg茶氨酸；0 mg咖啡碱+0 mg茶氨酸）。情绪刺激是由高度激发的负面影片剪辑和图片引起的。实验进程中，情绪、唾液皮质醇和视觉注意力都被纳入评估。咖啡碱强化了对分层形状任务的视觉注意的全局加工（<0.05），而茶氨酸着重于局部加工（<0.05），组合与安慰剂组无明显差异。咖啡碱降低了注意力网络测试的侧翼冲突差异分数（<0.05），茶氨酸则增加差异分数（<0.05），组合也与安慰剂组无明显差异。因此，在情绪刺激状态下，单独食用茶氨酸或咖啡碱对生理反应和注意力过程产生不同的影响，而当它们一起食用时，会抵消彼此的影响[51]。这与前面茶氨酸和咖啡碱联用实验结果相反，可能与二者组合剂量配比有关，但还需要进一步的实验论证。

3 L-茶氨酸与器质性脑神经损伤

神经细胞是大脑实现意识、精神、语言、学习、记忆和智能等高级神经活动的物质基础。特定脑区神经元死亡会造成神经细胞死亡和神经环路功能的渐进式破坏，普遍存在认知、运动、社会功能等多方面障碍[1]。动物神经药理学研究表明L-茶氨酸具有很好的神经保护作用[52]。

3.1 防治神经退行性疾病

L-茶氨酸可明显抑制老鼠海马CA1区神经细胞的死亡，从而预防神经毒素诱导的PD之类的疾病。L-茶氨酸（500 µmol·L-1）能减少狄氏剂和鱼藤酮在人的神经细胞（SH-SY5Y）中诱发的神经毒性。其作用机制与阻止鱼藤酮和狄氏剂诱导血红素氧合酶-1（HO-1）的上调，同时抑制细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）磷酸化和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）表达，阻止BDNF和胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）的下调有关[53]。茶氨酸（0.25、0.50、1.00 mmol）还可以稳定SH-SY5Y细胞线粒体膜电位，减少Caspase-3和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9（Caspase-9）的蛋白表达，减轻叠氮钠（NaN3）对神经细胞线粒体的损伤，揭示其对防治PD也有积极意义[54]。β淀粉样肽（Aβ1-42）含量升高或乙酰胆碱（ACh）含量降低都会诱发AD。2或4 mg·kg-1剂量L-茶氨酸灌喂小鼠5周后，侧脑室定位注射Aβ1-42（每只小鼠2 μg），L-茶氨酸显著降低了大脑中的氧化蛋白和脂质损伤，抑制ERK/p38（细胞外信号调节激酶/p38）和核因子κB（NF-κB）磷酸化表达，提高了谷胱甘肽（GSH）水平，降低了大脑皮质和海马中的Aβ1-42水平以及Aβ1-42诱导的神经元细胞凋亡率[55]。L-茶氨酸（10~50 μg·mL-1）阻止了Aβ1-42（5 μmol·L-1）诱导的神经毒性对人神经元细胞（SK-N-SH和SK-N-MC）的氧化损伤，提升了受损神经细胞活力，抑制了ERK/p38、NF-κB的磷酸化，提示其可能对AD这样的神经退行性疾病的预防和治疗有帮助[56]。L-茶氨酸（0.1、0.5、1.00 mmol）通过抑制谷氨酸与NMDAR结合，抑制损伤后神经元NO合成酶（nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）磷酸化和caspase-3表达，防止Aβ1-42沉积，保护SH-SY5Y神经细胞免受谷氨酸诱导的神经毒性，减少细胞的凋亡[57]。茶氨酸（4 mg·kg-1）可抑制东莨菪碱（1 mg·kg-1，i.p.）诱导的小鼠脑内乙酰胆碱酯酶（AchE）降解ACh，预防和治疗记忆功能障碍（阿尔茨海默病，AD）[58]。HD发病与纹状体中有关神经传导的基因出现异常表达，导致机体出现运动障碍。Jamwal等[59]发现L-茶氨酸（25、50 mg·kg-1·d-1）可通过调节大鼠一氧化氮途径，抑制肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）等促炎因子的表达以及神经递质（NE，DA，5-HT）的减少，防止3-硝基丙酸（3-NP）诱导的纹状体毒性，维持模型鼠的运动协调性[59]。L-茶氨酸（50mg·kg-1）通过减少氧化损伤、促炎因子表达和恢复纹状体神经递质水平预防喹啉酸引起的大鼠运动缺陷以及纹状体神经毒性，预防HD[60]。

3.2 改善脑出血损伤

L-茶氨酸可通过调节自由基代谢、抑制炎症因子或调节神经递质表达对脑缺血损伤动物起到保护作用[61-64]。Egashira等[65]研究发现，小鼠大脑中动脉闭塞后，L-茶氨酸（1 mg·kg-1，i.p.）可部分通过GABAA受体保护受损神经。在反复脑缺血诱导的大鼠记忆障碍模型中，GABAA受体拮抗剂荷包牡丹碱可抑制茶氨酸（1 mg·kg-1）的保护作用，而谷氨酸脱羧酶抑制剂3-巯基丙酸对L-茶氨酸介导的神经保护作用无影响[66]。Zukhurova等[67]研究发现，在大鼠脑出血后3 h和12 h，而不是24 h后再灌注茶氨酸（1、4 mg·kg-1），可极大减少脑梗塞的大小。王宁等[68]在探讨L-茶氨酸在大鼠脑缺血再灌注模型中发现，茶氨酸（1 mg·kg-1）通过抑制JNK信号通路上调DNA修复蛋白XRCC1的表达发挥其神经保护作用。

3.3 其他

梁宇[69]在体外分离的神经干细胞（NSCs）中加入茶氨酸（100 μmol·L-1），可促进NSCs增殖向神经元方向分化。Ben等[70]研究发现腹腔注射L-茶氨酸（100、200 mg·kg-1，i.p.）可以通过提高小鼠大脑中GSH的含量和超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性，降低丙二醛（MDA）含量，抑制脑tau蛋白Ser199、Ser202和Ser396位点磷酸化，来减少镉诱导的神经细胞损伤。Takarada等[71-72]研究发现L-茶氨酸能预防和减轻创伤后应激障碍，通过激活雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路来加速小鼠未分化神经前体细胞的增殖与分化。Sumathi等[73]研究发现多氯联苯（2 mg·kg-1）诱导大鼠造模的同时灌喂L-茶氨酸（200 mg·kg-1）30 d后，茶氨酸降低了模型大鼠大脑海马和皮质过氧化物（LPO）和一氧化氮（NO）水平以及炎症因子（TNF-a，IL-6）的表达，增加了肌酸激酶（CK）、乙酰胆碱酯酶（AChE）和三磷酸腺苷（ATP）酶活性。Takeshima等[74]发现L-茶氨酸（500 μmol·L-1）通过增加星形胶质细胞中谷胱甘肽的含量，防止过量DA引起的氧化应激诱导的神经元损伤。另外，4%L-茶氨酸溶液（W/V）显著降低了小鼠对毛果芸香碱诱导的癫痫发作的易感性，而对戊四氮诱导的癫痫发作的易感性增加。后者的作用与前额皮质细胞外GABA浓度的降低有关[75]。

图1 L-茶氨酸预防和治疗脑疾病的机制分析

4 小结与展望

综合国内外研究报道，无论是临床实验研究还是动物（细胞）实验研究的结果都显示，L-茶氨酸在缓解压力、促进睡眠、抗焦虑、抗抑郁、提高学习能力和记忆力、保护神经、改善脑出血损伤等脑疾病方面都有良好的药理作用。动物或细胞实验研究从维持氧化还原平衡状态、抑制细胞凋亡和炎症因子过度表达等方面阐述了茶氨酸的预防和治疗脑疾病的可能作用机制（图1），为临床实验研究提供了理论支持。但脑是人体最为复杂的系统，脑疾病的发病机理尚未完全解释清楚，现有的研究成果仅停留在效应的验证层面上，对深层的作用机制的阐明还有待加强。综合基因组学、蛋白质组学、代谢组学、解剖学和遗传学等多学科知识，辅助以神经系统影像技术，深入探讨L-茶氨酸预防和治疗脑疾病的作用机制应该是将来的一个重要研究方向。

无论大脑出现何种疾病，对于家庭或社会都是沉重的负担。随着人口老龄化以及日益增长的社会竞争带来的压力，寻找能预防或治疗脑功能疾病且安全的天然产物具有重大的社会意义。有数据显示[76]，2015年我国保健品行业总产值为2 288.23亿元，2018年，全球营养保健品市场将达到2 500亿美元。那么，基于L-茶氨酸的安全性以及在预防和治疗脑疾病方面的现有研究成果，研究和开发以茶氨酸为物质基础的功能产品具有重大的经济价值和社会意义。

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Advances in Brain Diseases Prevention and Treatment of L- theanine

ZENG Li1,2, XIAO Wenjun1*

1. National Research Center of Engineering Technology for Utilization of Botanical Functional Ingredients, Hunan Agricultural University, Changsha 410128, China; 2. School of Pharmacy, Shaoyang University, Shaoyang 422000, China

With the aging of the population and the growing pressure of social competition, brain-related neurodegenerative diseases and mental disorders increasingly affect our quality of life. L-theanine is a unique non-protein amino acid in tea. Numerous studies have shown that L-theanine has significant effects on the prevention and treatment of brain diseases. In this paper, the absorption and metabolism of L-theanine in the body and the research results in the prevention and treatment of brain diseases were summarized, which would provide a reference for the application of L-theanine and development of functional products.

brain diseases, L-theanine, prevention and treatment, mechanism of action

S571.1；Q946.8

A

1000-369X(2019)02-193-10

2018-06-21

2018-08-16

国家重点研发计划（2017YFD0400803）、湖南省科技重大专项（2017NK1020）、长沙市科技重大专项（kq1703003）

曾立，男，在读博士研究生，主要从事茶叶功能成分的作用机制方面的研究。

xiaowenjun88@sina.com