视黄醇结合蛋白4在超高龄慢性心力衰竭诊断和预后评估中的作用

刘 璇

(江苏省钟山干部疗养院 内科, 江苏 南京, 210014)

慢性心力衰竭(CHF)是各种心血管系统疾病发展的终末期表现，也是导致心血管疾病患者死亡的重要原因之一，其发病率随年龄的增长呈递增趋势[1]。调查[2]显示，国外人群的CHF发病率为1.5%～2.0%, ≥65岁人群可高达6.0%～10.0%, ≥80岁的超高龄人群的发病率则更高。目前，临床上主要通过超声心动图、患者病史及临床表现等资料对CHF患者进行诊断[3-4], 但这些手段存在一定滞后性，且易受主观因素影响。超高龄CHF患者初期症状不明显，基础性疾病多，症状多样，在CHF早期，症状常不典型，且老年人大多难以准确表述自身病情，故容易造成误诊、漏诊，从而导致病情延误[5]。定量分析指标诊断准确性高，近年来已成为CHF早期诊断与预后研究的热点。视黄醇结合蛋白4(RBP4)是一种新型的分泌型脂肪因子，与糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等疾病的发生相关，而近来有研究[6]也发现其在心血管疾病发生中发挥了重要作用，但RBP4在超高龄CHF诊断和预后评估中的作用尚未明确。本研究探讨了RBP4在超高龄CHF诊断和预后评估中的作用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月—2017年12月于本院就诊的年龄81～92岁的90例CHF患者纳入实验组, CHF诊断标准依据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》，排除合并恶性肿瘤、急性冠脉综合征、感染性疾病、免疫性疾病、急慢性肝肾疾病以及失去随访联系的患者。根据纽约心脏学会(NYHA)所制定的心功能分级标准定义CHF患者心功能，其中Ⅰ级22例、Ⅱ级25例、Ⅲ级23例、Ⅳ级20例。另从同时期在本院进行体检的健康人群中选取30名研究对象纳入对照组，年龄≥80岁。本研究经过本院伦理委员会审批，且入选的研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

① 血清RBP4检测: 实验组患者于入院次日清晨采静脉血4 mL, 对照组健康体检者于体检当日采静脉血4 mL, 3 000转/min离心5 min, 留取上清液，采用免疫透射比浊法检测血清RBP4, 试剂采购于上海北加生化试剂有限公司，检测仪器为OLYMPUS AU5400型全自动生化分析仪。② 心功能指标: 患者于入院次日清晨采用心脏超声测量左心室射血分数(LVEF)和左心室舒张末期内径(LVEDD)。

1.3 随访

患者出院后规则服用相同药物，通过门诊定期复查、病历查询等方式进行随访。统计RBP4高水平组和RBP4低水平组患者出院3、6、12个月后的无心脏事件累计生存率。心脏事件包括心力衰竭进展、心力衰竭病情加重再次入院、心源性死亡以及全因死亡等[7-8]。如果随访期间患者出现心脏事件，则断定为截断值，退出随访。所有超高龄CHF患者在随访期间按医嘱规律用药。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 一般资料分析

与对照组相比，实验组患者血清RBP4、LVEDD、B型脑钠肽(BNP)均显著升高, LVEF显著降低，且随着NYHA心功能分级升高, RBP4、LVEDD、BNP升高越显著，而LVEF降低越显著，差异均有统计学意义(P<0.05)。对照组与实验组在性别、年龄、体质量指数(BMI)、高血压史、糖尿病史、心脑血管疾病方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 血清RBP4与LEVF、LEVDD的相关性分析

相关性分析结果显示，实验组患者血清RBP4水平与LVEDD、BNP呈正相关(r=0.524,P<0.05;r=0.643,P<0.05), 与LVEF呈负相关(r=-0.733,P<0.05); 实验组患者血清BNP水平与LVEDD呈正相关(r=0.496,P<0.05), 与LVEF呈负相关(r=-0.645,P<0.05)。

表1 研究对象一般资料比较

BMI: 体质量指数; RBP4: 视黄醇结合蛋白4; LVEF: 左心室射血分数; LVEDD: 左心室舒张末期内径; BNP: B型脑钠肽。

与对照组相比, *P<0.05; 与心功能Ⅰ级组相比, #P<0.05; 与心功能Ⅱ级组相比, △P<0.05;

与心功能Ⅲ级组相比, ▲P<0.05。

2.3 血清RBP4对超高龄CHF患者的诊断价值

血清RBP4诊断超高龄CHF的ROC曲线下面积为0.832(95%CI为0.796～0.898); 当临界值为54.35 ng/mL时，血清RBP4预测CHF的特异性为90.4%, 敏感性为73.1%, 阳性预测值为87.3%。见图1。

图1 血清RBP4对超高龄CHF患者的诊断价值

2.4 血清RBP4对超高龄CHF患者预后的评估价值

以临界值(54.35 ng/mL)作为截断值，将超高龄CHF患者分为RBP4高水平组(RBP4>54.35 ng/mL)32例、RBP4低水平组(RBP4≤54.35 ng/mL)58例。出院3个月，高水平组无心脏事件累计生存率为90.63%(29/32), 低水平组则为93.10%(54/58), 2组差异无统计学意义(P>0.05); 出院6个月，高水平组无心脏事件累计生存率为68.75%(22/32), 显著低于低水平组无心脏事件累计生存率89.66%(52/58), 差异有统计学意义(P<0.05); 出院12个月，高水平组无心脏事件累计生存率为56.25%(18/32), 显著低于低水平组无心脏事件累计生存率84.48%(49/58), 差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

老年人群的CHF发病率较高，而老年人尤其是超高龄老人常合并其他基础疾病，临床预后通常不佳。因此，对超高龄CHF进行辨别、诊断、危险性分层，对患者病情变化进行监测，对临床预后进行判断，已逐渐成为当前老年CHF研究的热点。

RBP4是一种单肽链的蛋白分子，由184个氨基酸组成，属于脂溶性维生素运载蛋白家族中的一员，其主要功能是在机体内结合并转运维生素A视黄醇类活性代谢物。RBP4在体内主要通过肝细胞生成，其次为脂肪组织合成[9-10]。Chavarria等[11]研究结果显示，重度心衰患者血清RBP4水平显著升高，且行左心室辅助装置植入改善心衰后RBP4水平降低，表明RBP4与心衰程度相关。另有研究[12]显示，血清RBP4与CHF的发生、发展有关。RBP4作为一种促炎性因子，主要依赖激活Toll样受体4(TLR4)信号表达, TLR4表达激活心肌的炎症反应和引起细胞外基质降解引起心肌代偿性肥厚，间质纤维化，从而参与心室重构，引起心力衰竭。本研究结果显示，与健康人群相比，超高龄CHF患者血清RBP4水平显著升高，提示在超高龄老人CHF发生进程中RBP4发挥着重要作用。此外本研究显示，患者NYHA分级越高，血清RBP4水平也显著越高。由此表明，血清RBP4水平与患者NYHA分级密切相关，故RBP4能够作为超高龄CHF患者危险分层评估的重要血清标志物，其机制可能为RBP4水平升高能引起心室重构，从而参与心衰的发生发展过程。

LVEDD与LVEF均是能切实反映心脏功能的重要指标。本研究结果显示，与健康人群相比，超高龄CHF患者LVEDD显著升高, LVEF显著降低，且与NYHA分级密切相关，即患者NYHA分级越高，LVEDD升高越显著, LVEF降低越显著。Pearson相关分析显示，超高龄CHF患者血清RBP4水平与LVEF呈负相关，与LVEDD 呈正相关。由此表明，超高龄CHF患者血清RBP4水平能够反映其心功能情况，临床可依据血清RBP4水平初步评估患者的心功能状况。BNP是心室肌细胞受到牵拉刺激后分泌的一种多肽类激素，心衰时，心室壁张力增加，心室肌内BNP分泌增加，血浆中BNP水平升高，故血BNP浓度能直接反映心功能状态。目前, BNP检测在CHF患者诊断中的价值已被肯定，本研究显示, BNP水平与患者血清RBP4水平呈正相关，进一步说明CHF患者血清RBP4水平能够反映其心功能情况。

本研究通过绘制ROC曲线评估血清RBP4对超高龄CHF早期诊断的作用，结果显示，血清RBP4诊断超高龄CHF的ROC曲线下面积为0.832(95%CI为0.796～0.898), 临界值为54.35 ng/mL, 此时血清RBP4预测CHF的特异性为90.4%, 敏感性为73.1%, 阳性预测值为87.3%, 表明RBP4可作为老年CHF初级筛查的血清学标志物。目前临床上常采用BNP、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)作为协助诊断及鉴别诊断心力衰竭的生物学标记，但血浆 BNP和NT-proBNP水平易受患者年龄、性别、肥胖、合并用药及肾功能等的影响，一定程度上会影响检验的特异性和灵敏性。本研究中, RBP4与LVEF、LVEDD的相关性甚至高于BNP与LVEF、LVEDD的相关性，故推测在超高龄患者中RBP4可能比BNP在心功能评价方面更具优势，如果将二者进行联合检测，必然会大大提高诊断的准确性。准确评估患者预后对于CHF治疗方案的拟定具有重要意义，本研究中以临界值54.35 ng/mL作为截断值，将90例超高龄CHF患者分为RBP4高水平组和RBP4低水平组，结果发现，出院3个月时RBP4高水平组和RBP4低水平组的无心脏事件累计生存率无统计学差异，而出院6、12个月时, RBP4低水平组无心脏事件累计生存率显著高于RBP4高水平组。由此表明，血清RBP4水平与超高龄CHF患者的远期预后相关。

综上所述，血清RBP4检测在超高龄CHF筛查诊断、危险分层评估及预后预测方面具有重要的作用。但本研究也存在一定局限性，首先样本量较少，不能代表总体老年CHF患者的情况，还需扩大样本量进一步验证研究结果，其次本研究是一项回顾性研究，缺乏前瞻性设计。