CT引导下碘-125粒子植入治疗非小细胞肺癌并椎体转移癌的安全性与有效性

付传发

(重庆市沙坪坝区人民医院, 重庆, 400030)

非小细胞肺癌(NSCLC)合并椎体转移癌可导致顽固性疼痛、脊髓或神经根损伤、脊柱不稳等症状, 严重影响患者生活质量[1-2]。碘-125(125Ⅰ)粒子植入治疗是指将微型放射性核素直接植入肿瘤组织内或受浸润组织中，以持续的、低能量的γ射线促使粒子释放的能量被肿瘤组织充分吸收，在肺癌的临床治疗中发挥了独特优势[3-4]。本研究探讨CT引导下125Ⅰ粒子植入治疗NSCLC合并椎体转移癌的临床疗效与安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年8月—2016年9月本院接受125Ⅰ粒子植入治疗的NSCLC合并椎体转移癌患者80例，按治疗方法分为观察组[125Ⅰ粒子植入联合经皮椎体成形术(PVP)]与对照组(常规化疗联合PVP)，每组40例。观察组男22例，女18例，年龄41～72岁，平均(56.50±8.47)岁; 病理组织学分型为鳞癌20例，腺癌12例，鳞腺癌8例; 临床分期(国际抗癌联盟分期标准[5])为Ⅱ期11例, ⅢA期23例, ⅢB期6例，合并复发8例; 脊柱功能(Frankel分级法)C级8例, D级24例, E级8例。对照组男25例，女15例，年龄40～74岁，平均(57.01±8.58)岁; 鳞癌22例，腺癌11例，鳞腺癌7例; 临床分期为Ⅱ期10例, ⅢA期23例, ⅢB期7例，合并复发7例; Frankel分级C级10例, D级23例, E级7例。2组性别、年龄、组织学分型、临床分期、复发及脊柱功能等级等一般资料无显著差异(P>0.05), 具可比性。

纳入标准: ① 符合非小细胞肺癌诊断标准[6]; ② 经影像学检查明确伴椎体转移[7](CT或MRI或PET-CT等); ③ 治疗前卡氏评分(KPS)>70分; ④ 首次接受125Ⅰ粒子植入治疗; ⑤ 复发患者，且纳入本研究前1个月无化疗史; ⑥ 患者及家属意愿选取治疗方案，均自愿签署知情同意书。排除标准: ① 预期生存时间不足3个月; ② 相关治疗禁忌，如心、肝、肾等重要脏器不耐受、凝血功能障碍等; ③ 合并椎体转移癌以外的其他癌症; ④ 局部皮损、随访脱落患者。

1.2 治疗方法

对照组先行PVP治疗，术前采用CT(美国GE，LIGHT SPEED VCT 64排螺旋CT仪)对定位点进行三维重建，确认定位点后在X线正侧位透视下进针。确认穿刺针沿椎弓根进入病变椎体后，将调配好的骨水泥注入病变椎体，侧面透视下检测骨水泥走向，通过调整穿刺针斜面方向使骨水泥填充趋于良好，确认椎体内骨水泥无渗漏后可拔除穿刺针管。术后按PVP临床护理路径进行护理干预，并于术后第3天给予吉西他滨(北京协和药厂，批准文号H20103522, 规格1 g)联合顺铂(云南个旧生物药业有限公司，批准文号H53021678, 规格30 mg)化疗，由医师结合患者病情制定个体化治疗方案，并参照《NCCN非小细胞肺癌指南更新(2011年第3版)》化疗2个周期。

观察组PVP及125Ⅰ粒子植入治疗均于同一手术中完成，其中放射性粒子治疗计划系统(TPS)购自北京科霖众公司,125Ⅰ粒子(颗粒直径0.8 mm, 长4.5 mm, 外壳为钛合金，内含吸附有125Ⅰ粒子的钯丝，放射性活度为0.7 mCi/粒，穿透能力为1.7～2.0 cm, 半衰期60.1 d)由上海欣科公司提供。先行CT扫描定位病灶、病灶形态、与周围组织的关联性，采用放射治疗计划系统(TPS)导入CT扫描图像，并勾画大体肿瘤体积(GTV), 由多学科团队协作(MDT)小组(医学影像科、肿瘤放疗科、胸外科主治医师组成)制定治疗计划，包括临床靶区、周边剂量。术前常规铺设消毒巾，麻醉方式为局部麻醉，全程给予心电监护，指导患者进行体位摆放。采用18 G穿刺施源针(日本八光)插入靶区，依据标记的皮表穿刺点行多针穿刺，再次采用CT扫描定位穿刺针，并确认穿刺位置无误后植入粒子; 对椎体病灶也依据术前CT定位，在正位透视下于棘突旁3 cm处采用椎弓根入路方式将针尖置于椎弓根“牛眼征”之内，确认穿刺针经骨皮质进入椎体后便可植入125Ⅰ粒子，当正位透视提示穿刺针尖越过椎弓根内缘时改为斜面穿刺针，可通过调整针尖方向使125Ⅰ粒子分布更准确。粒子分布方式可由操作者视患者具体病情确定，包括垂直相互平行分布、均匀分布粒法等，植入粒子间隔距离为15～20 mm, 边退针边植入粒子，剂量参照处方剂量(8 000～11 000 cGy), 植入结束后再次行CT扫描并采用工作站进行三维图像重建，以确认粒子分布与治疗计划是否相符及粒子植入后有无气胸、胸腔积血等并发症。确认无误后行PVP手术，手术方式参考对照组。术后对125Ⅰ粒子行常规定量及定位监测，住院观察2 d, 并给予抗感染、止血等常规治疗。

1.3 评价标准

① 有效性评价。于对照组疗程结束后，综合CT复查瘤体大小情况以及WHO实体瘤疗效评价标准[8][分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD), 客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%，临床获益率(CBR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%]进行评价，并参照WHO制定的疼痛疗效评定标准[9][分为完全缓解、部分缓解、轻微缓解、无效，临床缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%]对疼痛缓解情况进行评价。② PVP手术效果评价。于术前、术后测量病变椎体前缘、椎体中线及椎体后缘高度的变化。③ 骨代谢指标。于治疗前、治疗后采用酶联免疫吸附法测定Ⅰ型胶原吡啶交联终肽(ICTP)、骨特异性碱性磷酸酶(BALP)水平。④ 血清肿瘤循环细胞(CTCs)阳性表达情况。采用富集法测定外周血中CTCs细胞含量，并以1个CTCs/7.5 mL为阳性阀值，评价2组治疗前后CTCs阳性率。⑤ 安全性评价参照WHO亚急性毒性反应分级标准[10]及放射治疗协作组/欧洲癌症研究与治疗组织(RTOG/EORT)放射性损伤评级标准[11]评定。

1.4 术后随访

所有患者持续随访追踪12个月，以死亡为随访终点时间，嘱患者治疗结束后1个月行CT复查，此后CT复查频率为每3个月1次，全身骨扫描复查频率每6个月1次，统计不良反应发生率。

1.5 统计学分析

2 结 果

2.1 2组治疗效果比较

观察组完全缓解率、部分缓解率、客观缓解率、临床获益率依次为40.00%、55.00%、95.00%、100.00%, 显著高于对照组的2.50%、30.00%、32.50%、75.00% (P<0.05), 见表1。

2.2 2组疼痛缓解情况比较

观察组疼痛完全缓解率、无效率以及临床缓解率均显著优于对照组(P<0.05), 见表2。

表1 2组治疗效果比较[n(%)]

与对照组比较, *P<0.05。

表2 2组疼痛缓解情况比较[n(%)]

与对照组比较, *P<0.05。

2.3 2组治疗前后病变椎体前缘高度、椎体中线、椎体后缘变化情况比较

治疗前, 2组病变椎体前缘、椎体中线及椎体后缘高度对比无显著差异(P>0.05); 治疗后, 2组病变椎体前缘、椎体中线及椎体后缘高度均显著改善(P<0.05), 但2组组间比较差异均无统计学意义(P>0.05), 见表3。

表3 2组治疗前后病变椎体前缘高度、椎体中线、椎体后缘变化情况比较 mm

与治疗前比较, *P<0.05。

2.4 2组治疗前后骨代谢指标水平比较

治疗前, 2组骨代谢指标ICTP、BALP水平比较无显著差异(P>0.05); 治疗后, 2组ICTP、BALP水平均显著下降，且观察组显著低于对照组(P<0.05), 见表4。

表4 2组治疗前后骨代谢指标水平比较

ICTP: Ⅰ型胶原吡啶交联终肽; BALP: 骨特异性碱性磷酸酶。

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.5 2组治疗前后CTCs阳性表达情况比较

以1个CTCs/7.5 mL为阳性阀值，治疗前2组CTCs阳性例数无显著差异(P>0.05); 治疗后, 2组CTCs阳性表达率均显著下降，且观察组阳性表达率显著低于对照组(P<0.05), 见表5。

表5 2组治疗前后CTCs阳性表达情况比较[n(%)]

CTCs: 血清肿瘤循环细胞。与治疗前比较, *P<0.05;

与对照组比较, #P<0.05。

2.6 2组安全性比较

观察组单个病例粒子植入个数为15～51颗，平均(36.17±8.35)颗，放射粒子平均活度为(0.72±0.10) mCi, 平均靶区接受剂量(D90)为(115.17±12.33) Cy, 术中未发生任何放射性损伤、脊髓损伤病例，仅出现3例少量气胸(肺组织压缩30%以下)及4例痰中带血，术后48 h内自行好转，术后1个月复查时仅发生1例白细胞减少，经对症干预后缓解，不良反应发生率仅为20.00%(8/40)。对照组不良反应主要表现为粒细胞、血小板减少、骨髓抑制及肝毒性、皮疹、恶心及呕吐，发生率依次为42.50%、45.00%、65.00%、50.00%、15.00%、45.00%, 经汇总对照组产生不良反应患者比例高达70.00%(28/40), 显著高于观察组的20.00%(P<0.05)。见表6。

表6 对照组不良反应发生情况[n(%)]

3 讨 论

张玮芳等[12]研究显示，采用CT引导下125Ⅰ粒子植入治疗肺癌的完全缓解率为90.70%。黄海等[13]报道，较常规化疗而言, CT引导下125Ⅰ粒子植入治疗在安全性、有效性上更具优势。125Ⅰ粒子穿透能力为1.7～2.0 cm, 医者可通过对粒子放置位置的调整使放射剂量有效覆盖肿瘤组织及其受浸润组织，合理安排肿瘤组织及其周围亚临床区域的放射剂量，不增加脊髓及其毗邻组织的放射性损伤，后期随着瘤体体积缩小，粒子间距也随之缩短，更有利于加强局部控制效果[14]。本研究中125Ⅰ粒子半衰期为60.4 d, 其释放的放射剂量可供给1年内杀伤肿瘤所需的95%的放射剂量，通过持续、长时程、低能力射线以达到破坏肿瘤细胞核内DNA合成，抑制肿瘤细胞有丝分裂并诱导肿瘤细胞凋亡的目的，使肿瘤细胞周期保持在射线敏感周期，最大程度杀伤肿瘤细胞。而在放射剂量上，通过TPS系统可有效控制放射剂量，避免放射剂量不足难以满足杀伤肿瘤所需的剂量，也规避超量引起的放射性损伤[15]。本研究结果显示，治疗后2组病变椎体后缘、中线及前缘高度均显著改善，提示125Ⅰ粒子植入联合椎体成形术安全有效[16]。

近年来，骨吸收、骨形成等骨代谢指标在肺癌骨转移潜在风险预估、诊断及预后评估中的价值已得到充分验证。ICTP作为三价交叉联合参与生化指标，其免疫生化机制在血液中便能完整形成，是反映骨吸收的重要标志物，其水平与破骨细胞表达、骨转移程度呈显著正相关，也是唯一与癌肿骨痛相关的生化标志指标[17]。BALP不仅是反映骨形成的精确标志物，也与肿瘤组织骨性转移累及范围、程度显著正相关[18]。本研究结果显示, 2组治疗后ICTP、BALP均显著下降，提示两种方案均能有效抑制非小细胞肺癌并椎体转移癌病灶内的骨代谢机制，但观察组ICTP、BALP下降幅度更为显著，提示125Ⅰ粒子植入对病灶内骨吸收、骨形成机制的抑制作用更为显著。

非小细胞肺癌并椎体转移癌是预后极差的恶性肿瘤疾病，治疗后复发转移是该类患者死亡的主要因素。临床研究[19]认为，肿瘤细胞的复发转移是以血道转移为通路，系多阶段、多步骤、多功能相互或共同作用所形成的复杂病理过程，尤其是常规病理组织、细胞学乃至影像学手段都难以检测的早期隐匿性转移，是该类患者预后不佳的危险因素，与患者生存率具有显著相关性。CTCs则系原发灶肿瘤细胞增加，部分肿瘤细胞可通过对黏附因子分泌的抑制作用使肿瘤细胞与原发病灶肿瘤组织脱离，破坏周边宿主结缔组织，且125Ⅰ粒子植入等诊疗操作行为也能使原发灶肿瘤组织医源性扩散至外周血循环，而这些肿瘤细胞最终便通过血液循环、血管内渗、细胞学散播等生物学行为滞留于其他器官组织，形成转移灶。因此，CTCs不仅能预测肿瘤细胞早期隐匿性转移，也是表达肿瘤组织转移的直接证据[20]。本研究中，治疗后2组CTCs阳性表达均显著下降，但观察组下降幅度更为显著，提示125Ⅰ粒子植入操作无医源性扩散风险，对早期隐匿性病灶亦有灭杀作用，对抑制术后复发、转移具重要意义。

综上所述，针对非小细胞肺癌并椎体转移癌，在PVP基础上行CT引导下125Ⅰ粒子植入治疗的安全性、客观缓解率、临床获益率更佳，对疼痛的改善亦更为显著，且不影响PVP手术疗效，对骨代谢的抑制更为显著，并能降低术后复发、转移风险。