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L-草铵膦的合成

2019-04-12王志坚张大永

现代农药 2019年2期
关键词:苄基氯苯手性

王志坚,张大永

(中国药科大学药物科学研究院,南京 210009)

草铵膦,又名草丁膦,化学名称为4-[羟基(甲基)膦酰基] -DL-高丙氨酸,是德国赫斯特(Hoechst)公司开发的高效、广谱、低毒的非选择性除草剂。目前市售草铵膦多为外消旋体,但只有L-草铵膦具有除草活性[1]。国内外DL-草胺膦生产工艺已十分成熟,但L-草胺膦研究仍停留在实验室阶段,至今未实现工业化生产。因此,研究开发L-草铵膦生产工艺具有重要意义。

目前国内外报道的L-草铵膦制备方法主要有化学法和生物法。化学法以天然氨基酸为手性源或以不对称催化的方式构建手性中心[2-5],但大多存在着成本较高、光学纯度偏低等缺点。生物法主要包括生物拆分法和生物不对称合成法。生物拆分法以DL-草铵膦或其衍生物为底物,通过微生物单一降解某一构型实现拆分[6-8]。生物不对称合成法以2-羰基-4-(羟基甲基膦酰基)丁酸为底物,经酶体系催化获得L-草铵膦[9-10]。生物法虽然反应温和,但生物酶对生长环境要求比较严格,同时有大量的废水产生。

本研究在现有文献基础上[11-14],以(2S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-1-苄基-2-吡咯烷甲酰胺盐酸盐为手性辅基,在无机碱的作用下,DL-草铵膦与手性辅基、金属离子络合形成配位化合物。此过程中D-草铵膦构型反转生成L-型草铵膦,配合物经水解得到L-草铵膦,手性辅基、金属盐回收利用。合成路线见图1。

图1 L-草铵膦合成线路

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

Bruker AV300型核磁共振谱仪(TMS为内标)、岛津LC-16高效液相色谱仪、Bruker Esquire 3000 Plus ESI/MS型质谱仪、ZF-I型三用紫外分析仪。实验所用试剂均为市售分析纯试剂。

1.2 实验步骤

1.2.1 1-N-苄基-L-脯氨酸(中间体1)的合成

500 mL三口瓶中加入甲醇200 mL、氢氧化钠19g(217 mmol),机械搅拌下加入L-脯氨酸30.0 g(217 mmol),滴加完毕,保温反应4 h。反应完毕后降温到0℃,缓慢滴入浓盐酸至溶液pH值为3,补加甲醇150 mL,室温继续搅拌2 h。过滤除去氯化钠,滤液旋干加入100 mL乙腈打浆过滤,得到白色固体中间体1,干燥称重40.5 g,收率91.0%(以L-脯氨酸计)。

1.2.2 (2S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-1-苄基-2-吡咯烷甲酰胺(中间体2)的合成

250 mL三口瓶中加入25 g(121 mmol)中间体1、氯苯70 mL,0℃搅拌,分批加入五氯化磷25.2 g(121mmol),保证加入时温度不超过10℃。加入完毕,10℃继续反应1 h后分批加入28.0 g(121 mmol)5-氯-2-氨基苯酮,加入过程中温度有上升,保证不超过10℃。加入完毕后,升温至25℃反应2 h。反应完毕过滤除去固体,滤液浓缩回收溶剂及三氯氧磷,加入50 mL丙酮打浆得到25.5 g中间体2,收率95.3%(以中间体1计)。

1.2.3L-草铵膦制备

250 mL三口瓶中,加入氢氧化钠6 g(100 mmol)、加入甲醇150 mL、DL-草铵膦20 g(100 mmol)、六水合氯化镍23.7 g(100 mmol),以及45.5 g(100 mmol)中间体2,缓慢升温至60℃,反应完毕后减压蒸除甲醇,加水100 mL溶解,用二氯甲烷100 mL萃取2次,合并有机相,浓缩得到红色固体。红色固体中加入3 mol/L盐酸50 mL,100℃反应3 h,红色消失,过滤得到中间体2,回收备用。滤液脱水,加入20 mL无水乙醇,静置2 h,析出L-草铵膦盐酸盐。过滤,滤液浓缩得到六水合氯化镍。L-草铵膦盐酸盐溶于甲醇,通入氨气至pH值为4~5,过滤除去氯化铵,滤液继续通入氨气至pH值为8,析出固体即为L-草铵膦,质量18.9 g,收率94.5%,ee值96.7%。

2 结果与讨论

2.1 手性辅基(2S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-1-苄基-2-吡咯烷甲酰胺的合成讨论

此路线反应条件温和,后处理简单。L-脯氨酸烷基化过程中,采用氯苄代替溴苄为原料,以氢氧化钠为缚酸剂,降低了生产成本。中间体1的酰氯化反应选择五氯化磷为酰化剂,氯苯为溶剂,酰氯化产物与5-氯-2-氨基苯酮缩合后,产物中间体2直接以盐酸盐的形式从溶剂中析出,无需另加其他缚酸剂。副产物三氯氧磷可回收利用。

2.2 L-草铵膦制备的合成讨论

在原料配比、反应温度确定的情况下,考察镍盐种类对反应结果的影响,结果见表1。

表1 不同镍盐对反应的影响

镍盐的种类对反应的收率影响不大,但对产品的光学纯度有较大影响。其中,氯化镍效果最好,光学纯度在96%以上。

2.3 L-草铵膦液相图谱

L-草铵膦保留时间13.589 min,D-草铵膦保留时间为16.743 min。液相色谱图见图2。

图2 L-草铵膦液相图谱

3 结论

本研究以外消旋草铵膦为原料,在氢氧化钠的作用下与手性辅基、NiCl2·6H2O络合形成配合物。在此过程中D-草铵膦构型发生翻转生成L-型草铵膦,再经水解得L-草铵膦,回收手性辅基、NiCl2·6H2O,反应收率达到90%,光学纯度为96%。该合成路线简单,反应条件温和,适合工业化生产。

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