临床药师在导管接触性溶栓联合抗凝治疗急性下肢深静脉血栓用药分析与药学监护中的作用

许婉婷 王宝 彦方芸等

[摘要] 目的 探讨临床药师在急性下肢深静脉血栓患者个体化治疗中的作用。 方法 对南京鼓楼医院血管外科2018年8月收治的8例急性下肢深静脉血栓患者的治疗过程进行分析，结合临床药学知识制定导管接触性溶栓及抗凝用药方案，对患者实施全程药学监护。 结果 溶栓治疗期间，患者血浆纤维蛋白原水平呈明显下降趋势，血浆D-二聚体水平呈先升高后降低的趋势，血小板未见明显下降趋势;8例患者在溶栓治疗过程中，2例出现轻微牙龈出血后自行止血，1例出现血尿，停止溶栓治疗后改为口服抗凝药，血尿现象消失。患者预后改善明显，血栓完全溶解，静脉恢复畅通，用药安全得到有效保障。 结论 临床药师在导管接触性溶栓联合抗凝治疗急性下肢深静脉血栓患者的个体化用药监护方面发挥了积极作用。

[关键词] 临床药师;深静脉血栓;导管接触性溶栓;抗凝;药学监护

[中图分类号] R543.6          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）04-0095-05

[Abstract] Objective To explore the role of clinical pharmacists in the individualized treatment of patients with acute lower extremity deep venous thrombosis. Methods The treatment processes of 8 patients with acute deep venous thrombosis of the lower extremity admitted to Department of Vascular Surgery in Nanjing Drum Tower Hospital in August 2018 were analyzed. Based on clinical pharmacy knowledge， a protocol for catheter contact thrombolysis and anticoagulant medication were developed， and the patients were given full pharmaceutical care. Results During thrombolytic therapy， the plasma fibrinogen levels in patients showed a significant downward trend， plasma D-dimer levels increased first and then decreased， and platelets showed no significant downward trend. In the course of thrombolytic therapy， 2 cases of 8 patients developed mild gingival hemorrhage， then self-healed， and 1 patient developed hematuria. After stopping the thrombolytic therapy and shifting to oral administration of anticoagulant， the hematuria disappeared. The patients' prognosis improved significantly， the thrombus was completely dissolved， the vein recovered smoothly， and the medication safety was effectively guaranteed. Conclusion Clinical pharmacists have played an active role in catheter contact thrombolysis combined with anticoagulant therapy for individualized medication monitoring in patients with acute deep venous thrombosis of lower extremity.

[Key words] Clinical pharmacist; Deep venous thrombosis; Catheter contact thrombolysis; Anticoagulation; Pharmaceutical care

下肢深靜脉血栓形成（deep venous thrombosis， DVT）是血管外科的常见疾病，是由血液在静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，早期形成的血栓脱落后可引起肺动脉栓塞（pulmonary embolism，PE），具有高致残率、高致死率、高误诊率等特点，严重时可危及生命。目前治疗深静脉血栓的主要手段包括抗凝和溶栓[1]，抗凝是DVT最基本的治疗方式，可抑制血栓的扩大、蔓延，但是单纯抗凝不能有效的清除血栓，血栓机化可造成瓣膜关闭不全及残余血栓阻塞，进而导致血栓形成后综合征（post thrombotic syndrome，PTS），严重影响患者的生活质量。导管接触性溶栓是将溶栓导管植入静脉血栓内，使溶栓药物直接作用于血栓，可显著提高血栓溶解率，缩短治疗时间，降低PTS的发生率[2]。本文对临床药师参与的8例导管接触性溶栓治疗急性下肢DVT患者的治疗药物选择、用药剂量调整及不良反应监控等方面进行分析，为临床药师参与临床急性深静脉血栓个体化治疗、开展药学监护提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

收集2018年8月南京鼓楼医院血管外科收治的8例急性下肢深静脉血栓患者资料，所有患者均符合下肢深靜脉血栓形成的临床诊断标准，并经彩色多普勒超声或下肢静脉造影证实，发病时间均在15 d以内。其中男5例，女3例;年龄27～62岁，平均（43±14）岁;按患肢分为左下肢4例，右下肢2例，双下肢2例;按血栓类型分为中央型6例，混合型2例。

1.2 方法

8例患者均排除溶栓、抗凝禁忌后行下腔静脉滤器植入及插管溶栓术。

手术方法：插管溶栓术前均行下腔静脉滤器植入以防止溶栓期间血栓脱落，术中在超声引导下，将溶栓导管置入患侧髂股静脉中;根据血栓范围选择相应工作长度导管，导管置入时予以普通肝素（商品名：肝素钠注射液;上海第一生化药业有限公司生产;批准文号：H31022051;规格：12500单位2 mL/支），使活化部分凝血活酶时间（APTT）达正常值的1.5～2.5倍，并依据APTT调整普通肝素用量;导管置入血栓近心端，采用尿激酶（商品名：注射用尿激酶;南京南大药业有限责任公司生产;批准文号：H10920040;规格：10万单位/瓶）持续泵入，同时监测纤维蛋白原水平使之维持在1.0 g/L以上;待下肢症状明显缓解，复查造影无明显新鲜血栓时，停用尿激酶。溶栓结束后，患者由持续泵入普通肝素改为口服抗凝药利伐沙班（商品名：拜瑞妥;Bayer Pharm AG生产;批准文号：H20140132;规格：10 mg/片），前3周15 mg，每日2次，3周后20 mg，每日1次维持，出院后要求患者口服抗凝药3～6个月，穿着弹力袜。

本研究中临床药师对8例接受导管接触性溶栓治疗的下肢DVT患者进行了药学监护，协助临床医师为患者制定个体化的溶栓治疗方案，在患者入院时，临床药师对8例患者进行了下肢深静脉血栓健康宣教，帮助患者了解疾病相关知识、治疗方法和药物治疗注意事项，告知患者溶栓和抗凝药物可能带来的不良反应，叮嘱患者在治疗期间密切关注自身变化，如有不适及时报告临床医生或药师;溶栓治疗期间，临床药师每日监测和记录患者纤维蛋白原、血小板、APTT的变化，根据监测结果及时提醒医生对尿激酶和普通肝素剂量进行调整;每日药学查房中，临床药师对患者的溶栓抗凝效果及不良反应发生情况进行记录和干预;住院治疗结束后，临床药师对患者进行出院用药教育，告知患者注意定期复诊，适时调整用药方案，坚持服用抗凝药物至3个月以上。

1.3 观察指标

（1）术前、术后凝血指标：所有患者于治疗前后检查血小板（PLT）、血浆纤维蛋白原浓度、D-二聚体水平及活化部分凝血酶原时间（APTT），分析尿激酶溶栓对机体凝血机制的影响情况。

（2）溶栓期间患者出血情况：轻微出血（鼻血、牙龈出血、穿刺点出血、皮下淤血等）以及严重出血（颅内、胃肠道或泌尿系统的出血）。

2 结果

8例下肢DVT患者均进行了导管接触性溶栓治疗，基本情况如表1所示。

2.1 溶栓前后纤维蛋白原变化

血浆纤维蛋白原是一种由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质，当血浆中纤维蛋白原水平升高时会使机体处于高凝状态，有利于DVT的形成。根据指南推荐，若纤维蛋白原低于1.5 g/L时应减少溶栓药物的剂量，低于1.0 g/L时应停止溶栓治疗。临床药师于溶栓前和溶栓治疗期间每日监测患者的血浆纤维蛋白原水平，结果如表2所示。溶栓治疗期间，患者血浆纤维蛋白原水平呈明显下降趋势，这表明在尿激酶的作用下，血浆中的纤维蛋白原得到了有效降解。

2.2 溶栓前后D-二聚体变化

D-二聚体是交联纤维蛋白经纤溶酶作用后的特异性降解产物，正常血浆D-二聚体水平<0.5 mg/L，而急性下肢DVT形成的患者常伴有D-二聚体水平的显著升高。临床药师于溶栓前和溶栓治疗期间每日监测患者的D-二聚体水平，结果如表3所示，在溶栓治疗期间，患者血浆中的D-二聚体水平均呈先升高后降低的趋势，均在溶栓治疗后第2～3天达到峰值。

2.3 溶栓前后血小板变化

血小板计数的正常值为（100～300）×109/L，应用肝素时应警惕肝素可能引起的血小板减少症，如血小板计数进行性下降至（8～10）×109/L以下，应立即停用药物，改为非肝素抗凝剂治疗[1]。临床药师在患者使用普通肝素抗凝过程中对其血小板计数进行检测，未见患者有明显血小板下降趋势，见表4。

2.4 出血情况

8例患者在接受导管接触性溶栓治疗过程中，2例患者出现轻微牙龈出血，未予特殊处理，后续密切观察患者情况至溶栓结束均未再次发生出血现象;1例患者出现血尿，停止溶栓治疗，同时造影示血栓已溶解，遂改为口服抗凝药物治疗，血尿现象消失。

2.5 血管再通情况

患者经过溶栓治疗后，下肢肿胀及疼痛症状消失、下肢周径及张力基本恢复正常，溶栓3～5 d后经溶栓导管造影结果显示患者血栓已完全溶解，静脉恢复畅通。

3 讨论

3.1 溶栓药物的选择、剂量监测及出血风险监护

DVT的治疗目标是抑制血栓蔓延，恢复血管通畅血流，保护静脉瓣膜功能，消除血栓脱落风险，预防肺动脉栓塞的发生。抗凝治疗是DVT最基本的治疗方式，但抗凝药物本身不能溶解血栓，只能通过激活内源性溶栓系统促进血栓自溶[3]。有研究表明，单纯抗凝治疗后仅有6%的患者10 d内血栓可基本溶解，40%的患者有血栓蔓延的可能[4-5]。近年来，介入治疗水平不断提高，导管接触性溶栓技术被较多地应用于急性期下肢DVT的患者，可以明显提高血栓的溶解效率，降低PTS的发生率。根据美国胸科医师学会（ACCP）颁布的《Antithrombotic Therapy for VTE Disease》以及中华医学会外科学分会血管外科学组颁布的《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》，对于急性期中央型或混合型DVT，全身情况好、预期生存期≥1年、出血风险较小的患者可首选导管接触性溶栓[1，6]。

尿激酶是最常用的静脉血栓溶栓药物，直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，可将纤溶酶原催化裂解成纤溶酶，不仅可以降解纤维蛋白凝块，还能降解血液循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，从而发挥溶栓作用[7]。溶栓剂量暂无统一标准，本文中8例患者均依照指南推荐给予首剂约4000 U/kg，30 min内静脉注射，之后根据患者病史、体重及用药经验给予维持剂量40～80万U/d，分2～4次快速泵入，维持3～5 d。

溶栓期间，临床药师应密切监测的指标包括：（1）纤维蛋白原：根据指南推荐，若纤维蛋白原低于1.5 g/L时应减少溶栓药物的剂量，低于1.0 g/L时应停止溶栓治疗;（2）D-二聚体：D-二聚体是交联纤维蛋白经纤溶酶水解后的特异性降解产物，它的增高反映了凝血和纤溶系统的激活，研究显示溶栓治疗期间，随着血栓迅速溶解，血浆中D-二聚体会明显上升，而后逐渐下降至正常水平，若升高后仍维持在高水平，提示溶栓药物用量不足。如果经过溶栓治疗后，D-二聚体逐渐趋于正常或维持较低水平而不再升高，提示溶栓药物不再对残存血栓起效，此时可考虑停用溶栓药物，避免因延长溶栓治疗而增加出血的风险[8，9]。

出血是溶栓治療中最常见的并发症，与给药剂量、给药方式和时间有关，按照严重程度分为轻微出血和严重出血。轻微出血通常表现为穿刺点渗血或皮下淤血，一般不需特殊治疗;严重出血是发生于颅内、胃肠道或泌尿系统的出血，此时应停用溶栓药物，必要时需输血或外科干预治疗[10]。此外，尿激酶所导致的过敏反应（如发热）虽然罕见，但也不容忽视，应在治疗前详细询问患者过敏史，治疗中密切观察患者的生命体征及不良反应，尽早发现过敏反应，避免严重情况的发生。

3.2抗凝药物的选择、剂量调整及不良反应监护

根据启动点的不同，可将传统凝血途径分为内源性和外源性凝血途径。由Ⅻ因子活化启动的途径称为内源性凝血途径，参与其中的凝血因子均来源于血浆。研究发现：Ⅻ因子不参与人体正常形式的血栓（生理性血栓和病理性血栓）形成，但参与接触性血栓的形成，即机体与自身以外的异物（血管置管、体外循环、介入治疗中鞘管等）接触后形成的血栓。因此，内源性凝血途径也可称为接触性凝血途径[11，12]。

活化凝血时间（ACT）与APTT都能反映药物抑制接触性血栓形成的能力，研究发现[11]：只具有抗Ⅱa活性的水蛭素或比伐卢定可明显延长ACT，而只具有抗Ⅹa活性的戊糖不能延长ACT，证明药物是通过抑制Ⅱa因子活性来达到延长ACT的目的。目前临床上常用的静脉抗凝药物如普通肝素、低分子量肝素、磺达肝癸钠等均可以很好的防治人体自身形成的血栓，但它们预防接触性血栓的能力却大有不同，这取决于他们抑制Ⅱa因子的能力。普通肝素具有很强的抑制Ⅱa因子的能力，所以具有很强的预防接触性血栓的能力;低分子肝素抑制Ⅱa因子的能力较普通肝素弱，预防接触性血栓的能力也较弱;磺达肝癸钠是Ⅹa因子选择性抑制剂，不具备直接抑制Ⅱa因子的能力，无法有效抑制接触性血栓的形成，因此，不适合用于介入治疗[13]。

综上，在溶栓过程中宜选用普通肝素作为抗凝药物，一方面可以抑制血栓的蔓延，另一方面可以预防溶栓导管造成的接触性血栓的形成[1]。

普通肝素是导管接触性溶栓治疗重要的组成部分，其在不同患者体内的代谢情况相差悬殊，难以预测，使用剂量与疗效及安全性有关，需要依据APTT值进行调整，一般要使患者的APTT控制在正常值的1.5～2.5倍范围内。本文中8例患者的剂量调整方法是临床医生根据患者病史、体重大小及用药经验给予初始剂量，随后根据APTT的监测结果调整剂量，但是这种方法的缺点是APTT达标时间长短不定，出血风险相对较高。为了使APTT尽快达标，目前国际上最常用的是Raschke量表法，其建议首剂量给予患者80 U/kg的负荷剂量，APTT达标时改为18 U/（kg·h）的速度静脉持续滴注[14]，这一方法更加符合患者的个体化治疗需要。因此，下一步临床药师将向临床医生提出建议，遵循Raschke量表法对患者的肝素剂量调整方案进行改进。

普通肝素在使用过程中最常见的并发症是出血。若出现轻微出血，应复查APTT，APTT过高可将普通肝素减量使用，若出现严重出血可使用鱼精蛋白中和，鱼精蛋白能与肝素结合形成稳定的盐。理论上1 mg鱼精蛋白可中和大约100单位普通肝素，但其准确用量与最后一次注射肝素的用量及时间有关，由于肝素可以在体内迅速降解，所以在最后一次注射肝素30 min后，每100单位肝素只需用0.5 mg鱼精蛋白中和。应用鱼精蛋白时可能会出现低血压、窦缓等严重不良反应，因此，使用过程中应减慢给药速度，对鱼精蛋白过敏风险较高的患者可预先给予糖皮质激素和抗组胺药物。

除了出血并发症以外，使用普通肝素还可能引起肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced Thrombocytopenia，HIT），HIT的临床表现主要为血小板计数减少，伴血栓形成或不伴有血栓形成。根据2018年颁布的《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识》，HIT患者一经诊断应立即停用肝素，并接受非肝素类抗凝治疗，药物可以选择经肠道外给药的比伐卢定、阿加曲班和磺达肝癸钠，而低分子肝素不能用于HIT治疗。在普通肝素使用过程中，应加强对血小板计数的监测，同时，观察患者使用后是否出现急性全身反应（发热、寒战）和循环、呼吸系统症状（如高血压、心动过速、呼吸困难、胸痛）[15]。

本研究中临床药师对8例接受导管接触性溶栓治疗的下肢DVT患者进行了药学监护，协助临床医师为患者制定个体化的溶栓治疗方案，并在溶栓治疗期间每日监测及记录相应临床指标，在临床医生的积极治疗和临床药师的用药监护下，8例导管接触性溶栓联合抗凝治疗的患者下肢肿胀、疼痛等症状得到缓解，预后改善明显。

综上所述，与单纯抗凝相比，导管接触性溶栓治疗可以在提高溶栓效果的同时保护静脉瓣膜，改善静脉回流，降低PTS发生率，对于没有溶栓禁忌的急性下肢深静脉血栓患者而言，导管接触性溶栓治疗不失为一种较佳的治疗方法。不论是针对抗凝或是溶栓治疗，临床药师均应从循证药学的角度更好地协助医生制订用药治疗方案，为患者实施个体化用药方案，减少药物不良反应发生，保障用药安全有效。