基于视觉假体的微阵列电极电刺激器研究综述

，

1.上海理工大学医疗器械与食品学院(上海，200093)2.上海健康医学院医疗器械学院(上海，201318)

0 引 言

快速修复受损伤的神经，恢复肢体的运动和感觉功能，以避免时间过长而发生肌肉萎缩等已经成为了国内外学者研究的重点[1]。1855年Duchenne首次将电流刺激应用于神经疾病的治疗中，并取得了不错的成效[2]。近年来，通过许多研究学者的不断努力，刺激器慢慢由传统的单通道电极逐渐发展为现在的多通道阵列电极[3]。患者可以通过控制阵列电极电刺激器来激活相关的损伤神经达到治疗的目的。它被证明是一种有效的刺激治疗方法[4]。

视网膜色素变性﹑老年黄斑变性等神经损伤疾病都是导致视觉障碍的主要因素。据调查得知，中国的视觉障碍患者大约占全世界视力残疾者的1/5[5]。传统的治疗方法周期长﹑效率低而且成本高，不利于患者的康复。随着微机电技术的发展，由微阵列电极组成的视觉假体装置的出现为患者带来了复明的希望。阵列电极可以有效地增强电刺激的选择性能，不同触点输出的刺激脉冲产生的电场可以相互作用，以增强目标区域刺激强度，提高治疗效果[6]。

微阵列电极电刺激器多用于植入体内治疗神经损伤疾病。最具代表性的就是视觉假体的应用。微电极阵列连接着视觉假体和神经组织，假体的安全性和有效性与其密不可分[7]。视觉假体按植入的部位主要分为视网膜假体和视皮层假体。视网膜假体又分为视网膜上假体﹑视网膜下假体和脉络膜上腔假体。本文对这几种视觉假体的工作原理进行了讲解，然后叙述了假体的研究现状，对几种假体的优缺点进行了对比﹑分析。最后展望了微阵列电极电刺激器在未来研究中面临的挑战。

1 视网膜视觉假体

眼睛是人们获得外部信息的重要器官，但现如今眼疾却成为了困扰人们的重大疾病之一。传统的药物治疗仅能缓解病情而不能完成视觉的修复，细胞移植的治疗方案有可能会与自身产生免疫排斥反应。视觉假体的出现很好地避免了这些问题。视网膜假体的基本模块如图1所示。

图1 视网膜假体的基本模块Fig.1 Basic module of retinal prosthesis

1.1 视网膜上假体

视网膜上假体植入视网膜和玻璃体之间。其工作原理是首先通过外部装置获得光学信息，再由图像处理模块进行信号的转换，通过编码器编码成电脉冲序列无线传送到体内的解码器上进行数据和能量的恢复，最后作用于刺激控制模块，使之产生相应的刺激信号。信号通过微导线传递到电极阵列直接刺激与之相邻的神经细胞。

Humayun及其小组成员联合Second Sight公司研发了第一个视网膜前假体Argus I[8-9]。临床试验结果表明受试者可以实时看到由阵列电极激活而引起的光斑，受试者不但对空间位置有一定的辨别能力而且还可以完成一些定向运动。

研究发现，许多因素都会影响假体的空间分辨率，刺激电极数目﹑几何形状﹑电刺激波形和参数等都与其密切相关[10-13]。Ojilas将刺激电极触点的形状设计为圆锥形，提高了假体的空间分辨率。黄新等[14]研究了电刺激波形和刺激参数对视网膜上假体的影响，为后续的优化研究提供了理论基础。C-sight团队使用微机电技术(MEMS)设计了一种64通道的双层柔性电极，增大了电极的密度，为精准而有效的刺激提供了保证。测试结果表明，双层的设计并没有影响假体的力学性能和阻抗特性。

1.2 视网膜下假体

视网膜下假体植入的部位是视网膜外层和视网膜色素上皮层之间，主要是对双极细胞施加电脉冲刺激[15]。假体的刺激系统主要由光电二极管和电极组成，光电二极管接收来自外界的光并将其转换成电流直接刺激双极细胞产生光幻视。假体的原理是由刺激器代替视网膜的感光细胞。Chow团队[16]提出其工作原理类似于太阳能电池，是将光能直接转换为电能，不需要外部设备提供能量。Mokwa等[17]设计制作了名为EPI-RET-3的假体。假体完全置于眼内的人造晶状体中，由远程设备无线传送信息，能量和数据由电感耦合器提供。刺激触点设计为3D的凸起形状，保证了与神经节细胞的良好接触。选取金作为电极的材料，在刺激位点外层电镀了一层氧化铱薄膜，以扩大电极触点的表面积达到降低阻抗的效果。

1.3 脉络膜上腔假体

上述两种假体的植入不可避免地会对视网膜造成损伤。Hajime等[18]将假体放置在脉络膜上腔。它是利用跨膜的刺激方式来间接刺激视网膜引发神经兴奋。刺激器需要外界电源来提供所需的能量，能量会与处理后的信息一起被传输至体内的解码器中进行数据恢复，然后作用于刺激控制器产生刺激电流刺激周围神经组织。

冯刚设计了两种微电极阵列[19]。一种是采用传统工艺制作的30通道微电极阵列，微电极由底层绝缘层和顶层导电层组成，以金属铂作为导电层，而绝缘层选取的是光敏型的聚酰亚胺。另一种是利用新工艺制作的121通道微电极阵列。电极采用单层布线，增加几倍的刺激位点，提高了假体的分辨率。二者在材料的选取上并没有区别，但后者的优势是在绝缘层和导电层之间加入了Ti层使他们之间的粘附能力更牢固。

Zhou等[20]设计了一款基于聚酰亚胺的七通道金微阵列电极电刺激器。设计的假体系统包括用于刺激视网膜的内部单元和用于刺激控制的外部单元。外部单元具有刺激波形参数选择的功能，假体内部单元配有可充电电池，除了数据/电源接收芯片外，其它芯片由可充电电池供电。因此，一旦刺激参数传递到参数存储器中，在电刺激测试期间就可以移除外部单元，没有了外部设备的限制，使用更加方便。

三种假体的比较如表1所示。这三者的共同之处在于假体中的信息都是通过微阵列电极传递到神经组织，最后作用于视觉中心以产生光幻视。不同之处是视网膜上假体解决的是视觉信息传递受阻的问题，而视网膜下假体是代替感受器细胞接收外界的光信息并将所得信息以生物信号的形式向下传递。脉络膜上腔假体的手术过程简单，但是因为与视网膜相隔了一定的距离，导致假体的分辨率不高。

表1 三种假体的比较 Tab.1 Comparison of three kinds of prostheses

2 视皮层视觉假体

虽然在视网膜假体的研究上取得了不错的成效，但是对于视网膜神经元已经损伤的视神经疾病，视网膜假体也发挥不了作用。视皮层假体的刺激电极直接与视皮层表面紧密接触或者是植入视皮层内部刺激视皮层神经元。其工作原理与视网膜假体相似，也是通过体外装置将获得的图像信息变换为刺激信号，通过数据传输通道作用于微阵列电极进行刺激。视皮层假体的作用过程不会被视觉通路的状态影响，所以对于视网膜内层的病变也可以产生作用。

Brindley等是视皮层假体研究的先行者，他们将由80个刺激触点组成的阵列电极植入视觉障碍患者的视皮层表面[21]。在电极上施加电刺激，被试者可以感受到断断续续的光感。视皮层表面的阵列电极工作需要的刺激电流较大，容易带来疼痛严重还会伴有癫痫的症状。针对这一问题亨廷顿医学研究所将电极插入视皮层内进行刺激[22]。这种方法需要的电极面积小﹑刺激电流低，可以减轻患者的疼痛感。由动物实验证明，通过这种方法帮助患者恢复有限视力是可行的。

重庆大学的刘艳灵[23]对视皮层神经刺激系统进行了研究和设计。采用电流定向技术对神经组织施加电刺激，可以使施加到阵列电极上的电流局部化避免误刺激，提高了刺激的准确度[24]。电刺激装置由硬件电路和上位机软件系统构成。上位机设置好刺激波形的相关参数，通过数据传输通道将参数指令传送到微处理器中，微处理器分析提取参数，传送到脉冲产生电路产生相应的刺激信号，作用于阵列电极对神经组织施加刺激。这一研究为提高视皮层假体的分辨率开辟了一个新的思路。系统的工作流程如图2所示。

图2 系统工作流程图Fig.2 System work flow chart

3 微阵列电极电刺激器的应用

基于MEMS工艺的微阵列电极在致盲疾病中的应用常见报道。Humayun等[25-27]在Argus I的基础上研发了分辨率更高的Argus II视网膜前假体。电极触点数目达到60个之多，空间分辨率提高了许多。Intelligent Medical Implants组研发的49个铂电极触点的假体装置，应用此装置的患者可以执行定位任务，识别简单的光图案[28]。法国科学家Djourno和 Eyries 通过电刺激耳聋患者的听觉神经达到了治疗的预期效果[28]。以平面电极为基础，德国Stieglitz团队[30]制作了一款可植入大鼠视神经中枢的双面柔性微电极。微阵列电极电刺激器在一些常见的疾病中也应用广泛。曹张玉等[31]针对厌食患者设计了一套刺激系统。电极结构的设计不仅对神经束的包裹效果好，而且还可以确保刺激触点与神经细胞的紧密接触，这对生物电刺激效果和信号传输的效率都是有益的。除此之外，杨丽丽等[32]制造的微电极阵列可以实时检测大脑中的多巴胺含量和电生理状态。

4 总结与展望

与眼部植入手术的视网膜假体相比，脑部植入手术的视皮层假体死亡率和发病率较高，而且在皮层上精确定位阵列电极比较困难。在设计时，还需要考虑到个体差异的影响。但是它的植入过程简单，可以应用于视网膜变性的视觉障碍，这是视网膜假体无法做到的。对现有的研究来说，视觉假体面临的最大问题是要解决假体和大脑有效的信息传递。

阵列电极电刺激作为一种多功能的电刺激技术，其最大的优势是可以动态地改变电刺激的区域和强度。为医生和相关科研人员简单快速地寻找最佳的电极刺激位点和刺激强度提供了一条便捷的通道。与传统的贴片电极相比，阵列电极拥有丰富的刺激位点，提高了刺激的选择性能。传统电刺激器和阵列电刺激器的比较如表2所示。

表2 传统电刺激器和阵列电刺激器的比较Tab.2 Comparison of traditional electrical stimulator and array electrical stimulator

微阵列电极刺激器的刺激精度高﹑体积小﹑功耗低，但是对电极的材料和性能方面的要求高。理想的微阵列电极应该具备良好的兼容性﹑柔韧性﹑有效性和安全性等特性，但现有的系统很难全部兼顾。如今阵列电极的发展越来越集成化和微型化。但是，缩小电极的同时也减小了电极与生物体的接触面积而造成电极阻抗的增加﹑电容降低等性能问题，这些都影响到了电极的安全刺激效率。目前对微阵列电极和表面阵列电极的研究虽然取得了一定的进展，但是还面临如下的一些挑战：

(1)电极的电化学稳定性﹑导通率和刺激触点密度都影响假体在体内的稳定性和有效性，所以寻求一种对人体无害，性能稳定且有较强电荷注入能力的材料是今后研究工作的重点。

(2)在保证电极的稳定性和刺激效率的前提下，电极的高阻抗和在体内长期存在的问题仍有待解决。

(3)电刺激的波形﹑波宽﹑幅值﹑频率等都会影响刺激效率，虽然进行了大量的实验去寻求最优的刺激效果，但关键的工艺和合适的参数仍然需要深入探究。