舌癌动/静脉辅助化疗的临床疗效观察

张立刚 易杰 姚礼 张霓霓 胡小华 黄桂林

舌癌90%以上为上皮源性鳞状细胞癌(SCCA)，具有较强的侵袭性、早期易发生转移等生物学特点[1]，其发生影响患者的语音、吞咽、咀嚼等重要功能，严重危害人体健康。我院采用术前选择性舌动脉插管灌注新辅助化疗，取得较好疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2008-03～2015-03的舌癌患者共50 例。纳入标准：①经病理诊断为舌鳞状细胞癌，病理分级为：Ⅱ级和Ⅲ级；②所有患者化疗前未接受任何治疗；③治疗方案选择经过1～3 疗程化疗后行手术治疗。其中男性31 例，女性19 例。位于舌前1/3的23 例，舌中1/3的27 例。临床分期：Ⅱ期23 例，Ⅲ期19 例，Ⅳ期8 例。随机分成2 个治疗组，A组：选择性舌动脉化疗27 例(II期15 例、III期11 例、IV期5 例)，B组：静脉化疗23 例(II期12 例、III期8 例、IV期3 例)。

1.2 治疗方法

1.2.1 治疗前准备 入院后宣教使患者建立良好的生活习惯，戒烟酒，并针对口腔情况及时清洁牙齿、去除残根、残冠和不良修复体等局部刺激因素。按前文献所述[2]行颞浅动脉逆行插管化疗泵植入术，注入0.5%亚甲蓝，靶区蓝染说明插管成功(图1)。

图1 亚甲蓝在舌体显色情况

1.2.2 化疗方案及治疗方法 舌癌新辅助化疗首选DF方案[3]，即第1 天100 mg/m2剂量的卡铂， 第2～4 天1 000 mg/m2剂量的5-氟尿嘧啶， 给药时间满96 h。化疗期间每日补液量在2 500 ml以上。A组：使用微量注射泵持续动脉灌注；B组：选用手背静脉网静脉分支(宜选粗、直、弹性好的血管)滴注。3 周后重复，不良反应加重不能耐受化疗者给予1 个周期，不良反应较轻者化疗3 个周期后行手术治疗。化疗后行舌癌原发灶联合颈淋巴结清扫术，并选择病理学检查。

1.3 疗效评价标准及疗效判断

1.3.1 临床疗效评价标准 在化疗前、结束后第21 天由两位主治医师检查原发肿瘤的大小(螺旋CT 5 mm层面对原发灶连续扫描，二维双径测量：以最大径和最大垂直径的乘积代表肿瘤的体积)和肿瘤外观的变化，彩超探查颈部转移灶的大小。临床疗效评价：按WHO肿瘤化疗疗效标准分为完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、稳定(stable disease, SD)、进展(progressive disease,PD)，其中CR和PR称为有效病例。

1.3.2 化疗后病理学评价标准 肿瘤组织经HE染色后由病理医生评定每张切片分级，参照放疗后的组织病理学评价标准[4]： 0,无下述组织病理学表现；I,肿瘤细胞发生了典型的改变，但肿瘤结构没被破坏(可以是个别的肿瘤细胞溶解)；II,除了细胞的典型改变外，肿瘤的结构因细胞的消失而发生破坏，然而数量不定的肿瘤细胞仍然存在： ①肿瘤结构的破坏轻微，有活力细胞常见； ②肿瘤破坏严重，有活力细胞数量很少；III,显著的改变，可能已经不能存活(活力低下)的肿瘤细胞单个或小簇的出现，而有活力的细胞极少见；IV,所有切片都看不见肿瘤细胞： ①可看见大片的凝固坏死； ②肉芽组织，可以有或没有小片的坏死(包括角化碎片)残留； ③只见瘢痕组织。

1.4 统计学方法

使用SPSS 17.0统计软件，采用卡方检验比较2 组原发灶临床有效率、原发灶化疗后病理分级、淋巴结转移灶化疗后病理分级的差别。检验水准α=0.05，P<0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效

2.1.1 原发灶情况 A组大部分瘤体有不同程度的缩小，肿瘤周围有纤维组织样反应带，溃疡程度减轻并趋向愈合(图2)，病理检查部分可见癌中央组织凝固性坏死，小灶性坏死或融合成片状，周围肿瘤细胞部分变性或为坏死细胞(图2)。化疗有效率：A组92.59%，B组69.56%(P<0.05， 表1)。化疗后病理学分级：病理III+IV级百分比，A组81.48%，B组39.11%(P<0.05， 表2)。

2.1.2 颈淋巴结变化 27例患者淋巴结病理证实为癌细胞转移，淋巴结转移率54%，主要发生在下颌下区及颈深上中区转移。A组部分患者经化疗后转移灶也有明显的缩小，病理检查内均可见凋亡细胞、组织变性、小灶性坏死(图2)。化疗后淋巴结病理学分级：病理III+IV级百分比，A组80.00%，B组33.33%，之间有显著差异(P<0.05， 表3)。

表1 治疗效果的比较

注： ①III+IV级比例组间比较，χ2=4.462，P=0.036 9

表2 化疗后病理分级

注： ①III+IV级比例组间比较，χ2=9.455，P=0.02

图2 疗效观察 (HE，×200)

Fig 2 Observation of the treatment effects (HE，×200)

2.2 化疗不良反应

选择性动脉化疗局部反应程度(口腔炎、局部皮肤反应、脱发等)一般较重，全身反应(骨髓抑制作用、胃肠道反应、肝功能损害、静脉炎等)较轻。植入术区疼痛和肿胀，舌部黏膜出现充血及水肿，一般给含漱药、口服抗生素及止痛药后症状减轻或消失；恶心、呕吐给予昂丹司琼8 mg静脉滴注；骨髓轻度抑制患者给予芪胶生白胶囊服用，若白细胞低于2.0×109/L，行重组人粒细胞集落刺激因子升白治疗。

表3 化疗后淋巴结病理分级

注： ① III+IV级比例组间比较,χ2=4.236，P=0.04

2.3 随访情况

治疗结束后随访至2018 年3 月， 3 年生存率A组为66.7%(18/27 例)，B组为60.1%(14/23 例)(P>0.05)。

3 讨 论

舌体具有丰富的淋巴、血液循环，加之运动频繁，促使舌癌常早期发生颈淋巴结转移。Kirita等[5]研究表明舌癌中残余的肿瘤细胞多集中在肿块的表层，行术前辅助化疗可以降低肿瘤细胞的生存率，有利于保护其形态及功能。目前对T3、T4舌癌的治疗宜采用综合序列治疗方案：新辅助化疗→外科手术→术后放疗→生物治疗→康复治疗[6-7]。口腔癌患者术前给予辅助化疗能够显著提高术后的生存率、生存质量[8-9]。

建立兔VX-2口腔癌模型[10]，实验研究发现靶动脉灌注较静脉能更好的抑制肿瘤细胞的增殖、降低P53蛋白的表达，诱导肿瘤细胞凋亡[11]，更有效诱导兔舌VX-2原发灶和淋巴结转移癌细胞凋亡[12]。Yokoyama 等[13]对前哨淋巴结内隐匿性癌巢的cT3N0M0舌癌患者表现较好的疗效，转移淋巴结内均检测到细胞凋亡，且cT3N2bM0舌癌患者给药后检测转移淋巴结内的药物浓度为非转移淋巴结2 倍多，实现舌癌的淋巴结化疗。药物浓度每增加1 倍，杀灭细胞数量可增加10 倍[14]，“靶动脉灌注行淋巴结化疗”提高了癌巢及周围的药物浓度，降低癌细胞的活力，实现“药物性颈淋巴结清扫术”的作用。选择性动脉灌注辅助化疗优势：①可消灭亚临床转移灶，提高控制率；②减少机体肿瘤负荷，有利于手术根治及最大限度保存器官及功能[15]；③细胞毒性化疗药物使肿瘤细胞的DNA结构改变，干扰细胞动力学，抑制肿瘤细胞放射损伤的修复，改变肿瘤的辐射剂量效应曲线，增加放疗敏感性，增强放射效应[16]；④辅助化疗亦可提高远期生存率[7]，判断肿瘤化疗敏感性，确定术后化疗方案。

本研究发现选择性动脉灌注化疗舌癌和颈部转移淋巴结内大量肿瘤细胞死亡，提高控制率，有利于对原发灶和转移淋巴结的完整切除和器官功能的保存，在未来治疗中如何改进化疗方案，提高化疗药物的靶向性，实现个体化，提高完全缓解率、生存率，降低复发率，特别是化疗致肿瘤细胞坏死机理，是靶动脉新辅助化疗的研究方向。3 年生存率无明显差异，可能受研究量本较少、观察时间较短的影响，在后续研究中需加大样本量和观察时间。