臭氧配合玻璃酸钠关节腔注射治疗对膝骨关节炎患者关节功能、疼痛程度及前列腺素E2、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α的影响

吴 迪 苏 云 邱士超 严佐发 高 峰 马严明

骨性关节炎为软骨滑膜退行性改变所致，其中以膝骨关节炎最为常见，好发于中老年人群，尤其是女性。本病临床表现为膝关节进行性疼痛加重、膝关节活动受限等，可对患者的生理及心理造成极大的影响。目前，临床治疗膝骨关节炎主要以缓解疼痛、改善膝关节功能为主，多采用非甾体类抗炎药物治疗，尽管能一定程度地改善症状，但无法修复受损的软骨，难以延缓病情进展[1]。玻璃酸钠关节腔内注射是治疗膝骨关节炎的首选药物，能减少关节软骨摩擦，还能起到润滑作用，有助于改善膝关节的活动能力。近年研究发现，关节腔内注射臭氧能增强炎症抑制效果，有助于修复受损的关节软骨[2]。本研究将收治的 92例膝骨关节炎患者进行分组研究，探讨玻璃酸钠联合臭氧关节腔注射对膝关节功能、疼痛程度、血清因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年2月至2018年3月大连大学附属中山医院收治的膝骨关节炎患者 92例作为研究对象，纳入标准：符合膝骨关节炎的诊断标准[3]；年龄＞46岁；对本研究所用药物无过敏史；4周内未接受其他治疗。排除标准：合并其他关节疾病；合并恶性肿瘤者；有外伤史者；合并肾、心、肝功能严重不全者；精神障碍者；有膝关节手术史者；失访或无法配合完成研究者。

入组96例患者以随机数字表法分为对照组与观察组，每组46例。对照组中，男20例，女26例，年龄47～78岁，平均（59±6）岁；病程1～7年，平均（4.1±0.6）年。观察组中，男21例，女25例，年龄46～79岁，平均（59±6）岁；病程1～8年，平均（4.2±0.7）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审查并批准，所有患者均知情同意。

1.2 治疗方法

对照组患者采用玻璃酸钠（山东博士伦福瑞达制药有限公司，批准文号：国药准字 H10960136）关节腔内注射，患者取坐位，消毒穿刺部位皮肤，经内外膝眼穿刺膝关节腔，注入玻璃酸钠，25 mg/次，1次/周。观察组患者在对照组治疗的基础上加用臭氧，具体操作与对照组一致，使用ZAMT80型臭氧治疗仪（山东淄博前沿医疗有限公司），向关节腔内注入配制浓度为15 μg/ml的臭氧，10 ml/次，1次/周，两组患者均连续治疗6周。

1.3 观察指标

分别于治疗前、治疗后1个月、治疗后3个月时采用膝关节功能评分量表（Lysholm）进行膝关节功能评估，内容包括跛行、关节不稳、疼痛、支撑物、运动困难、绞索、肿胀等，总分 100分，分数越高表示症状越轻。

治疗前、治疗后1个月、治疗后3个月时采用视觉模拟评分法（VAS）对疼痛程度进行评估，VAS评分共10个刻度，0分表示无痛，10分表示难以忍受的剧痛。

分别在治疗前、疗程结束时检测患者血清因子，抽取4 ml空腹静脉血，经每分钟3000 r离心10 min后（离心半径10 cm）取上层血清，采用酶联免疫吸附法检测前列腺素 E2（PGE2）、白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），严格按照试剂盒说明书操作，试剂盒购自上海森雄生物有限公司。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组膝关节功能比较

治疗前，两组患者 Lysholm评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后1个月、3个月Lysholm评分明显高于同期对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后Lysholm评分比较(分,±s)

表1 两组患者治疗前后Lysholm评分比较(分,±s)

组别 例数 治疗前 治疗后1个月 治疗后3个月对照组 46 47±4 56±5 67±9观察组 46 47±4 70±7 81±11 t值 0.105 11.538 6.933 P值 0.916 0.000 0.000

2.2 两组VAS评分比较

治疗前，两组患者VAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后1个月、3个月VAS评分明显低于同期对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后VAS评分比较(分,±s)

表2 两组患者治疗前后VAS评分比较(分,±s)

组别 例数 治疗前 治疗后1个月 治疗后3个月对照组 46 7.2±1.1 5.6±1.0 3.6±0.6观察组 46 7.1±1.0 4.2±0.6 2.4±0.4 t值 0.137 8.421 10.713 P值 0.890 0.000 0.000

2.3 两组血清因子比较

治疗前，两组患者血清PGE2、IL-1β、TNF-α水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后上述血清因子水平均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

3 讨论

膝骨关节炎是一种退行性骨病，以进行性软骨下骨质再生、骨缺损为特征，膝关节内软骨组织囊性变、硬化、骨折增生等引发关节间隙变窄，进而产生关节肿胀、疼痛及活动障碍等。膝骨关节炎是在力学因素与生物学因素共同作用下，细胞外基质及软骨细胞、软骨下骨降解与合成代谢失衡所致，本病的致病因素复杂，主要与内分泌系统障碍、肥胖、遗传因素、年龄等有关[4]。全球膝骨关节炎的患病率达6%～12%，其中50%～70%为50岁以上人群，其致残率达40%以上[5]。本病初始发病时表现为关节活动时疼痛，若未及时治疗，可进展为持续性关节疼痛，且关节活动受限，甚至跛行，对患者的生存质量造成严重影响。由于膝骨关节炎发病隐匿，早期不易发现，病程漫长，治愈难度大，及时采取有效措施控制病情进展，对减轻患者的痛苦、改善预后有积极作用。

玻璃酸钠是一种黏多糖，是关节软骨与滑液的主要成分，具有较高的生物相容性及可塑性，且黏弹性好，由滑膜内衬细胞释放，可减轻关节摩擦，并能防治关节粘连，具有润滑及修复膝关节的作用。膝骨关节炎患者关节液中的玻璃酸钠含量下降，而分解速度加快，导致关节黏膜的润滑性下降，增加软骨摩擦[6]。因此，玻璃酸钠关节腔注射是治疗膝骨关节炎的首选方法，通过润滑关节，减轻膝关节炎症损伤，修复滑膜与软骨损伤，从而达到缓解疼痛、改善膝关节功能的作用[7]。本研究结果显示，两组患者治疗后的膝关节功能及疼痛程度均得到改善，但观察组患者治疗后的膝关节功能较对照组高，疼痛程度较对照组低，表明玻璃酸钠联合臭氧治疗膝骨关节炎的效果优于单用玻璃酸钠。

医用臭氧是臭氧与氧气按照一定比例混合而成，为强氧化剂，易溶于水，具有强效消毒杀菌能力[8]。臭氧用于治疗骨性关节炎安全性高，极少出现臭氧中毒现象。有研究表明，臭氧治疗膝骨关节炎效果满意，可作用于软骨细胞合成与降解失衡，起到缓解症状、控制病情进展的作用[9]。关节腔内注射臭氧治疗膝骨关节炎的机制主要有：1）可抑制激肽的释放，也能抑制炎症介质前列腺素的合成，控制炎症因子表达，进而缓解炎症反应，也能减轻炎症刺激所致疼痛感；臭氧可直接作用于神经末梢，刺激抑制中间神经元释放脑啡肽，进而达到镇痛作用；2）可调节膝关节软骨的合成与降解平衡，并改变关节腔内环境，为关节软骨的修复、再生创造条件，也能延缓关节软骨的退行速度；3）臭氧能降低人体内PGE2、IL-1β、TNF-α等血清因子的表达，可调控上述因子所介导的信号通路，经过氧自由基激活机体抗氧化酶系统，阻断自身异常免疫反应，减轻非特异性炎症改变，从而消除受累神经根的免疫炎性症状。

IL-1β是一种促炎症介质，可刺激滑膜细胞合成，破坏关节软骨多种酶，也能促进滑膜细胞生长，加快软骨基质降解，抑制透明软骨特异性胶原的合成。TNF-α主要由巨噬细胞合成，可抑制成骨细胞，促进破骨细胞合成，抑制蛋白聚糖与软骨胶原合成，降解软骨基质，从而加速关节软骨缺失。此外，TNF-α还会促进IL-1β分泌，IL-1β又可以激活TNF-α，二者可协同破坏软骨结构。PGE2表达与机体炎症反应、疼痛程度密切相关，有广泛而持续的扩血管效果，而血管新生也是膝骨关节炎的病理基础之一。有研究表明，PGE2、IL-1β、TNF-α可干扰滑膜组织的新陈代谢，共同参与膝骨关节炎的发病及发展过程，而炎症因子可产生大量氧自由基，加速其氧化过程，破坏关节黏液中的透明质酸，减弱膝关节软骨的机械性保护，导致关节软骨退变加剧[10]。本研究显示，观察组患者治疗后的PGE2、IL-1β、TNF-α水平明显低于对照组，表明臭氧与玻璃酸钠联合使用可起到相互协同、增强效果，玻璃酸钠能润滑关节软骨，减轻其摩擦损伤，而臭氧可产生大量炎性介质拮抗剂，缓解膝关节炎症损伤。

表3 两组患者治疗前后血清因子水平比较(±s)

表3 两组患者治疗前后血清因子水平比较(±s)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05

PGE2(pg/ml) IL-1β(pg/ml) TNF-α(pg/ml)组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 46 1.39±0.37 0.89±0.26a 6.08±1.22 4.42±0.51a 9.8±1.3 7.1±0.9a观察组 46 1.37±0.35 0.45±0.12a 6.11±1.25 2.36±0.28a 9.9±1.2 5.2±0.6a t值 0.266 10.300 0.116 24.014 0.262 11.631 P值 0.790 0.000 0.907 0.000 0.793 0.000

综上所述，透明质酸钠联合臭氧关节腔注射可有效改善膝骨关节炎患者膝关节功能，也能减轻疼痛程度，抑制PGE2、IL-1β、TNF-α在体内的表达，疗效优于单用透明质酸钠。