在医药领域有重要应用的几种3-甲基吡啶衍生物的合成综述

2019-04-09刘敏洋于万金林胜达刘武灿张建君

浙江化工 2019年3期

刘敏洋，于万金，林胜达，刘武灿，张建君

（浙江省化工研究院含氟温室气体替代及控制处理国家重点实验室，国家ODS替代品工程技术研究中心，浙江杭州 310023）

3-甲基吡啶通过氧化反应可得到烟酸、烟酰胺和3-氰基吡啶等在医药领域有着重要应用的衍生物，尼克杀米、烟酸肌醇、灭脂灵以及奈韦拉平等药物都是其后续产品。此外，烟酸和烟酰胺还是人和动物必不可少的营养成分，承担着至关重要的生化功能，因此常常被用作食品和饲料添加剂。而3-氰基吡啶主要用于制备烟酸和烟酰胺，虽然烟酸和烟酰胺可由3-甲基吡啶直接氧化得到，但制备过程所需条件较为苛刻，且产品质量较差、三废污染较为严重；而通过中间产物3-氰基吡啶生产烟酸和烟酰胺能够较好地解决上述问题。

1 3-氰基吡啶及其合成方法

3-氰基吡啶是一种重要的精细化工中间体，是生物医药、农药和饲料工业的原材料。3-氰基吡啶最重要的用途是经水解制备烟酸或烟酰胺，其产量几乎占到世界总产量的60%；还可以用于制备维生素B、强心剂、治疗外周血管扩张的烟醇、能够降低血清中胆固醇浓度的烟酸铬、杀虫剂吡蚜酮等。

目前，工业上主要采用3-甲基吡啶氨氧化法生产3-氰基吡啶，即在催化剂作用下，3-甲基吡啶与NH3和O2反应生成目标产物，该方法具有原料廉价易得、可持续大规模安全生产、产率高、产品纯度高等特点。该反应难点在于催化剂的筛选和制备，就目前研究结果可知，五氧化二钒为主要活性中心，通过载体和助剂的筛选，可以制备出具有较高催化性能的催化剂。浙江师范大学钟依均教授课题组对V2O5/TiO2系列催化剂进行了详细研究，成功解释TiO2的晶型、比表面积、孔径结构以及V2O5的负载量对于催化氨氧化反应的影响，制备得到具有良好催化性能的催化剂：3-甲基吡啶转化率在90%以上，而3-氰基吡啶选择性能维持在90%以上[1-5]。Viktorovitch[6]以及孙辉[7]等人通过研究发现，在V2O5/TiO2体系催化剂中添加适量Cr助剂可以进一步提升催化性能，3-甲基吡啶转化率为100%，而3-氰基吡啶选择性则能达到 95%以上。此外，还有采用 Al2O3、SiO2、AlF3等载体以及Mo、P、K等一种或多种助剂制备催化剂的，所制催化剂同样具有较好的催化性能[8-12]。

2 烟酸及其合成方法

烟酸及其后续产品在医药、食品和饲料添加剂等领域都有重要作用。在人体内有维持皮肤健康、促进消化、扩张血管的作用；作为药物中间体，可用于合成中枢神经药物尼克杀米，治疗中枢性呼吸及循环系统衰竭症；也可以合成烟酸肌醇酯片，用于高脂血症、动脉粥样硬化、各种末梢血管障碍性疾病的辅助治疗；还可以用于合成灭脂灵，治疗高血脂、冠心病、偏头痛、末梢血管障碍性疾病；作为合成杀菌剂啶斑肟的中间体吡啶-3-乙酸乙酯，也可以通过烟酸与乙醇的反应制备得到；此外氯代衍生物2-氯烟酸可作为农药和医药中间体用于制备新型高效除草剂吡氟草胺和烟嘧磺隆、高效消炎镇痛药尼氟灭酸、普拉洛芬以及HIV逆转录酶抑制剂奈韦拉平。

2.1 化学试剂氧化法

3-甲基吡啶在 KMnO4，HNO3或 NO2，浓H2SO4或SO3，O3和H2O2等强氧化试剂的作用下生成烟酸，其中KMnO4和HNO3是最常用的氧化试剂[13-14]。试剂氧化法具有操作简单、设备投资少、氧化剂可选择种类多的优点，但是该方法一般需要较高的反应温度，并且还存在产物选择性差、收率低、三废污染严重、产品纯度和色泽欠佳等一系列缺点。随着研究的深入和技术的发展，作为最早开发应用的制备方法，其应用已被多数发达国家淘汰。

2.2 空气氧化法

该方法的特点是直接以空气或富氧空气作为氧化剂，在催化剂作用下氧化3-甲基吡啶制备烟酸。所用催化剂的活性成分主要为氧化钒，铬、锰等过渡金属化合物可作为有效助剂一起使用。湖北省化学研究院李光兴等采用碳化硅负载氧化钒和铬、锡等助剂的催化剂进行研究，在微型固定床反应器中催化3-甲基吡啶和空气反应，烟酸单程收率可达60%，所得烟酸粗品纯度为95%[15]。Vorobyev P B等研究表明，采用V2O5和TiO2、SnO2、Al2O3等氧化物的双金属复合催化剂对3-甲基吡啶选择性氧化制烟酸具有良好的催化性能[16]。此外，在反应原料中通入适量的水蒸气作为稀释剂，可以有效缓解3-甲基吡啶分解、聚合等副反应的发生，进而提高烟酸收率[17-18]。

虽然3-甲基吡啶气相氧化制备烟酸的文献和专利报道比较活跃，但是受制于催化剂性能较低的影响，迄今为止还没有具体工业实施例子。然而，采用空气做氧化剂，制备过程清洁无害，反应装置简单等都是该合成路线的显著特点。如能进一步改进催化剂制备方法，开发出催化活性、选择性、稳定性等都较优异的催化剂，同时优化工业放大条件，就能体现出制备过程简单、成本低、催化效率高等优势，从而使其具有很好的发展前途。

2.3 电解氧化法

与传统化学氧化法相比，电解氧化法不需要氧化剂，仅消耗电能，对环境无污染，工艺简单，且所得产物纯度较高，是一种比较清洁的理想生产工艺。3-甲基吡啶电解氧化合成烟酸的可能反应机理如下：

1984年，美国的Toomey在层流电解槽中使用阳/阴离子交换膜，以平板铅-氧化铅为阳极，电解3-甲基吡啶，产品收率达65%，电流工作效率70%[19]。张玉敏等在有阳离子交换膜的电解槽内，采用Pt电极和PbO2/Ti电极电解3-甲基吡啶制备烟酸，所得产品纯度较高，电流效率为65%[20]。随着电极材料的改进，电流效率的提升，电解法制备烟酸将具有良好的应用前景。

2.4 3-氰基吡啶水解法

以3-甲基吡啶为原料，还可以通过间接方式合成烟酸，即先合成3-氰基吡啶，之后再将其水解转化为烟酸。3-氰基吡啶直接水解转化为烟酸是其传统生产方式，在碱性条件下即可完成反应[21]。

此外，还可以采用腈水解酶催化3-氰基吡啶转化为烟酸的生物法[22]，与传统化学法相比，反应条件温和、选择性高、环境友好是其主要特点。

3 烟酰胺及其合成方法

烟酰胺是一种水溶性的维生素B3的衍生物，它为辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分，在生物氧化呼吸链中起着传递氢原子的作用，可以促进生物氧化过程和组织的新陈代谢，对维持皮肤、消化道和神经系统的完整性具有重要作用。此外还有防止皮肤老化的功效，也可作为饲料中的添加剂、医药中间体和在食品中作为营养强化剂来预防糙皮病和心血管疾病。烟酰胺可以通过烟酸或3-氰基吡啶制备得到，也可以通过3-甲基吡啶直接酰胺化制备。在高温高压的反应条件下，以二氧化锰为催化剂，3-甲基吡啶与尿素和氧气反应，高选择性地生成烟酰胺，产率达到90%以上[23]。该方法具有工艺路线短，催化剂易得，相对于多步反应产率较高等特点。