637例地高辛血药浓度监测结果分析

吕天益，李婷婷

(兴义市人民医院药学部，贵州 兴义 562400)

地高辛是临床常用的强心苷类药物，能有效改善心力衰竭症状和心功能，降低严重充血性心力衰竭患者的住院率并缩短其住院时间，常用于治疗心力衰竭、心房颤动及其他心律失常[1-2]。地高辛体内过程的个体差异较大，治疗窗窄，且疗效受多因素影响[3-7]。故临床治疗过程中对地高辛血药浓度进行监测，是调整给药方案、维持有效血药浓度和预防药物中毒的重要方法。兴义市人民医院(以下简称“我院”)常规开展了地高辛血药浓度监测工作，并由临床药师对使用地高辛治疗的患者进行药物治疗管理，提供个体化药学服务。现对我院地高辛血药浓度监测结果临床药师分析报告及患者临床诊治资料进行回顾性分析，旨在使临床药师更好地开展药物治疗管理，发挥血药浓度监测对临床个体化用药的指导作用，促进地高辛的合理应用。

1 资料与方法

资料来源于2013—2017年我院收治的637例住院患者地高辛血药浓度监测结果报告及临床诊治资料。研究对象为我院使用地高辛治疗并进行血药浓度监测的住院患者，共637例，其中男性307例，女性330例；年龄13 d至92岁，中位年龄63岁；原患疾病包括冠心病、肺源性心脏病、风湿性心脏病、高血压性心脏病、扩张型心肌病和心律失常等。采用回顾性分析方法，使用Excel软件，对患者的年龄、性别、血清肌酐水平、联合用药和用药期间的不良反应等进行统计分析。

2 结果

2.1 地高辛血药浓度监测结果

《中华人民共和国药典·临床用药须知》(2015年版)指出，地高辛有效治疗血药浓度为0.5～2.0 ng/ml。637例患者中，地高辛血药浓度<0.5 ng/ml的有107例(占16.80%)，地高辛血药浓度为有效治疗血药浓度的有349例(占54.79%)，地高辛血药浓度>2.0 ng/ml的有181例(占28.41%)；≥60岁患者居多，且随着年龄的增长，地高辛血药浓度呈升高趋势；女性患者平均地高辛血药浓度高于男性患者，见表1。

表1 637例住院患者地高辛血药浓度监测结果Tab 1 Monitoring results of 637 inpatients of digoxin blood concentration

2.2 地高辛中毒的表现类型

地高辛的不良反应主要包括心律失常(室性期前收缩、快速性房性心律失常伴传导阻滞等)、胃肠道反应(厌食、恶心及呕吐)、神经精神症状(视觉异常、定向力障碍、昏睡及精神错乱)；常见于地高辛血清浓度>2.0 ng/ml时，也见于地高辛血清浓度较低时，如血钾水平低、血镁水平低、心肌缺血、肾功能不全、血钙水平高及甲状腺功能减退时[8-10]。637例患者中，2例地高辛血药浓度在有效治疗范围(0.5～2.0 ng/ml)内的患者发生恶心、呕吐等中毒现象(其中1例患者的血清钾离子浓度低于正常值(<3.5 mmol/L)，血钾水平低可使心肌对地高辛的敏感性增加，故在治疗窗内容易导致中毒；1例患者血清钙离子浓度高，血钙水平高可协同洋地黄的中毒作用，使洋地黄毒性增强)；31例地高辛血药浓度>2 ng/ml的患者发生中毒现象，主要表现为心律失常；地高辛血药浓度<0.5 ng/ml的患者未发生中毒现象。地高辛中毒的表现类型见表2。

表2 地高辛中毒的表现类型Tab 2 Type of performance of digoxin poisoning

2.3 不同肌酐清除率患者的地高辛血药浓度

根据患者的血清肌酐水平计算肌酐清除率。637例患者中，肌酐清除率<10 ml/min的有15例，其平均地高辛血药浓度为(2.31±1.13)ng/ml；肌酐清除率为10～50 ml/min的有137例，其平均地高辛血药浓度为(1.72±1.01)ng/ml；肌酐清除率>50 ml/min的有485例，其平均地高辛血药浓度为(1.47±0.97)ng/ml。可见，地高辛血药浓度与肌酐清除率呈负相关，随着肌酐清除率的降低，地高辛血药浓度升高，地高辛中毒的发生概率亦升高。

2.4 联合用药情况

与地高辛联合应用的药物主要包括β受体阻断剂、排钾利尿剂、螺内酯、硝酸酯类药物、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻断剂、钙通道阻滞药及抗菌药物等。其中，胺碘酮、克拉霉素、布美他尼、螺内酯、呋塞米及硝苯地平等可与地高辛发生明显的药物相互作用。1例患者因使用排钾利尿剂而导致血清钾离子浓度低于正常值(<3.5 mmol/L)，在地高辛血药浓度治疗窗内发生中毒。

2.5 典型案例

某73岁男性患者，因“胸闷、气促3 d，劳力性呼吸困难伴夜间阵发性呼吸困难、双下肢凹陷性水肿”入院。诊断为慢性肺源性心脏病，心功能Ⅳ级(美国纽约心脏病协会分级)；慢性阻塞性肺疾病。入院后心电图检查显示心房颤动，平均心室率为170次/min，ST-T改变；超声心动检查显示，左心室射血分数为37%。入院当日，静脉给予去乙酰毛花苷注射液1次0.4 mg，1日3次，并给予利尿剂和改善心脏负荷的药物治疗。1 d后，改用口服地高辛片0.125 mg/d，并在当日口服地高辛片5 h后测得地高辛血药浓度为1.93 ng/ml。临床医师根据血药浓度监测结果，认为地高辛片用量过大，准备较少地高辛用量。临床药师查看患者时发现，其心力衰竭症状明显改善，肝肾功能、电解质水平正常，询问得知无恶心、呕吐及视物模糊等地高辛中毒的临床表现。临床药师初步分析：去乙酰毛花苷在体内代谢为地高辛而发挥作用，其半衰期为33～36 h；口服地高辛片5 h后所测地高辛血药浓度为峰浓度。该患者连续3次静脉给予去乙酰毛花苷注射液，与口服地高辛片的血药浓度叠加，且在达地高辛峰浓度时测定，造成地高辛血药浓度偏高。根据地高辛片药品说明书中的药动学特点，连续服药7 d(5～6个半衰期)可达稳态血药浓度。该患者服用地高辛片仅1 d，血药浓度未达稳态。经与主治医师沟通，在患者服药7 d后、第8日给药前告知护士抽取静脉血进行检测，测得地高辛血药浓度为1.15 ng/ml，继续口服地高辛片0.125 mg/d治疗；3 d后，患者好转出院。近年来，我院临床药师以地高辛血药浓度监测为个体化药学服务的重要依据和切入点，充分应用药动学/药效学原理指导个体化用药，降低了用药风险，保障了患者用药安全。

3 讨论

本调查结果显示，地高辛血药浓度受年龄、性别、肾功能及联合用药等因素的影响。新生儿、肝肾功能障碍患者体内存在内源性地高辛物质，这些物质可能导致地高辛血药浓度监测结果升高或假阳性；某些患者体内可能有与含量测定系统反应的抗体，可产生血药浓度假性升高的结果；许多因素可影响地高辛的治疗反应，如电解质紊乱、药物相互作用、高龄及肾损伤等，其中肾损伤和血钾水平低是影响地高辛剂量和毒性的最重要的因素[11-13]。地高辛体内过程的个体差异较大，治疗窗窄，不良反应多，地高辛血药浓度已成为评定其临床疗效较为客观、科学的重要实验室检查指标。临床药师在分析地高辛血药浓度监测结果时，应基于联合用药及患者病理生理状况等因素综合考虑，通过对患者的药学监护，辨别出影响患者地高辛血药浓度的因素，协助医师调整用药，保障患者用药安全。

患者在使用地高辛时需要关注的方面较多，临床药师应在患者初始应用地高辛进行治疗时开展药物治疗管理，着重收集患者的生理条件及疾病状态等参数，详尽记录患者用药的相关信息，对患者进行问诊及全面药学评估，充分运用药动学/药效学知识，实施全程药学监护，协助医师制订个体化给药方案并提供用药建议和指导，最大限度地发挥药物疗效，减少或避免药品不良反应，达到最佳治疗效果。

患者对地高辛治疗的反应存在显著的个体差异，造成这种差异的一个重要原因就是患者处置药物的能力和对药物的反应在先天上有很大的不同，即个体之间基因组的差异。因地高辛的血药浓度还受患者P-糖蛋白水平和遗传因素的影响，临床药师除开展常规治疗药物监测外，还应积极开展地高辛代谢相关基因检查，提高临床合理用药水平[14-15]。