眼底微血管特征与脑卒中患者颅内动脉粥样硬化的相关性研究

张金文，卓缘圆，周玉梅，邓 容，闫 兵，刘远声，杨卓欣*

（1．广州中医药大学第四临床医学院，广东 深圳 518033；2．深圳市中医院，广东 深圳 518033）

脑血管病已经占据我国死因首位，其高发病率、高致残率、高死亡率及高复发率已经成为我国乃至全球性公共卫生问题[1]。颅内动脉粥样硬化是各种危险因素长期作用于脑血管导致血管结构改变的客观体现，是脑卒中的危险因素之一，已有多种基于颅内动脉粥样硬化的脑卒中预测模型[2]，眼底微血管可使用视网膜成像技术直接清晰观察到，视网膜血管与大脑血管具有相同的起源、相似的解剖学、生理学和胚胎学特征，且血-视网膜屏障与血-脑屏障类似。现在有大量研究证明视网膜血管变化独立于传统的危险因素与脑血管疾病相关，但具体的相关程度仍不是很清楚[3]。本研究选择脑卒中患者为研究对象，探讨其颅内动脉粥样硬化与眼底微血管特征的相关性，为疾病的预测、预防及治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年12月～2018年9月在深圳市中医院针灸科住院的脑卒中患者136例作为研究对象，进行回顾性分析。

1.2 纳入标准

诊断标准主要依据2017年《中国脑梗死中西医结合诊治指南》及《中国脑出血诊治指南（2014）》[4-5]，①急性起病；②局灶性神经功能缺损（一侧面部或肢体无力或麻木，言语障碍等），少数为全面神经功能缺损；③症状和体征持续时间不限（当脑CT或MRI影像学显示有责任梗死病灶或出血病灶时），或持续24 h以上（当缺乏责任病灶时）；④颅内动脉粥样硬化诊断标准参照2014版脑动脉粥样硬化筛查规范[6]。

1.3 排除标准

①蛛网膜下腔出血患者；②经检查证实由脑肿瘤、脑外伤、血液病等引起的卒中患者；③合并有肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重疾病及骨关节病的患者；④精神障碍或严重痴呆者；⑤存在意识障碍、眼部疾病等而不能获取合格视网膜图像者。

本研究获深圳市中医院伦理委员会批准，入选的患者均自愿参加并签署知情同意书。

1.4 方法

1.4.1 临床资料的采集

详细记录所有患者的基本信息（发病年龄，性别，体重指数，既往病史，吸烟史，饮酒史，家族史），脑卒中类型、血压、血糖、血脂、肾功能等信息。

1.4.2 视网膜图像的采集与处理

所有患者均在入院1周内采集视网膜图像，采用Canon CR-2 AF Non-Myd Retinal Camera 采集视网膜图像，采用自动化视网膜图像分析系统（The Automatic Retinal Image Analysis，ARIAS，Patent No.US8787638B2）进行眼底图像分析[7-9]，所有的连续变量都是用像素单位的ImageJ来测量和量化的。拟测量的视网膜微血管参数：①管径：视网膜中央动脉直径（CRAE）和视网膜中央静脉直径（CRVE），及CRAE与CRVE比值AVR。②血管形态：血管弯曲度（Tortuosity）、微血管狭窄（Arteriole-venous Nicking）、小动脉闭塞（Arteriole occlusion）③血管分支：分叉系数（Bifurcation coefficients，BC），动脉分叉系数（BCA）和静脉分叉系数（BCV）。④动静脉分支角度：小动脉/大动脉分叉度（Aasym）、小静脉/大静脉分叉度（Vasym）、小动脉分支角度（Aangle）、小静脉分支角度（Vangle）⑤渗出（Exudates）、出血（Hemorrhage）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以“±s”表示，采用t检验；计数资料以例数（n）、百分数（%）表示，采用x2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

的危险因素。而两组在血压水平，血脂四项（甘油三脂、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白），血清尿素、尿酸及肌酐方面，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组临床一般情况比较

2.1 基本情况

共纳入在我院连续就诊的资料完整的脑卒中患者136例，根据CTA或MRA是否显示颅内动脉粥样硬化分为颅内动脉粥样硬化组（93例）和非颅内动脉粥样硬化组（43例，既对照组）；颅内动脉粥样硬化组平均年龄（58.880±10.707）岁，对照组平均年龄（51.395±11.282）岁，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），提示年龄增长是卒中患者颅内动脉粥样硬化

2.2 两组眼底微循环各项指标比较

颅内动脉粥样硬化组小静脉/大静脉分叉度显著高于对照组（P=0.032＜0.05），颅内动脉粥样硬化组动脉分叉系数显著低于对照组（P=0.017＜0.05），提示颅内动脉粥样硬化组小动脉/大动脉分叉度及动脉分叉系数与脑卒中患者是否伴有颅内动脉粥样硬化密切相关。两组在管径、血管形态、出血、渗出等方面无明显统计学差异（P＞0.05）。

表2 两组眼底微循环特征的单因素分析

2.3 颅内动脉粥样硬化相关特征的多因素logistic回归分析

在多因素分析中我们采用逐步回归，引入交互效应，结果显示较大的视网膜中央动脉直径与脑卒中患者颅内动脉粥样硬化相关（OR=16.206，95%CI=1.131-232.168，P=0.040＜0.05）；视网膜中央静脉直径虽与脑卒中患者颅内动脉粥样硬化关系较小，但和年龄交互后，相关性有增强的趋势（OR=0.988，95%CI=0.976-1，P=0.047＜0.05）；微血管狭窄（OR=0，95%CI=0-0.001，P=0.025＜0.05）与颅内动脉粥样硬化相关性较弱，但与年龄交互后，相关性增强且有统计学差异（OR=3.488，95%CI=1.348-8.822，P=0.01＜0.05）；小动脉闭塞by年龄（OR=1.246，95%CI=1.027-1.511，P=0.025＜0.05）及小静脉/大静脉分叉度by小动脉分支角度（OR=39493602454.254，95%CI=50.679-30776731819782600000.000，P=0.020＜0.05）与颅内动脉粥样硬化呈正相关且有统计学意义。

纳入模型中检验通过的变量并绘制眼底微血管特征评估脑卒中患者颅内动脉粥样硬化的ROC曲线（图1），ROC曲线下面积为0.887，灵敏度92.5%，特异度为68.4%，表明该模型具有良好的评估能力。

表3 脑卒中患者颅内动脉粥样硬化多因素前进法logistic回归分析

图1 眼底微血管特征评估脑卒中患者颅内动脉粥样硬化的ROC曲线

3 讨 论

中国脑血管病患病率呈上升趋势，2016年GBD（Global Burden of Disease Study）公布的数据显示[10]，中国对于脑卒中可控危险因素的研究存在不足，加强脑卒中危险因素控制以及一级预防是目前中国预防脑卒中流行面临的首要问题。颅内动脉包括大脑前动脉、大脑中动脉、大脑后动脉、颈内动脉颅内段、椎动脉颅内段以及基底动脉。颅内动脉粥样硬化是急性脑血管病的重要要发病基础之一，在我国和亚洲人群中尤为突出。目前颅内动脉粥样硬化及脑卒中的影像学检查依赖于CT、MR等大型设备，价格昂贵，不适用于普通人群的筛查，因此有必要寻求一种敏感度及准确度较高、花费少的检查手段。视网膜成像技术现已成熟，自动化视网膜图像分析系统能深度识别视网膜图像多种微血管特征，使得我们进一步挖掘眼底微血管特征与脑血管疾病的相关性成为可能。

在本研究纳入的136例脑卒中患者中，合并有颅内动脉粥样硬化者93例，经单因素分析显示，年龄是脑卒中患者颅内动脉粥样硬化的独立危险因素，可能因为随着年龄增大各危险因素作用于血管的时间更长。脑卒中的危险因素也包括高血压、高脂血症、高尿酸血症、高血清肌酐水平[11-13]，这可能是本研究单因素分析中两组患者此类指标无统计学意义的原因。在眼底微血管特征方面，较高的小动脉/大动脉分叉度及较低的动脉分叉系数是脑卒中患者颅内动脉粥样硬化的危险因素，而在另外一项研究中发现小动脉/大动脉分叉度与脑卒中的发生密切相关[6]，也有研究证实眼底微血管特征可用于区分脑卒中亚型[14]。在前期的研究中发现眼底微血管特征中视网膜中央动、静脉直径及比值，静脉分叉系数，血管弯曲度，出血，渗出，小动脉闭塞在脑卒中患者与非卒中患者中存在显著差异[7]，本研究显示视网膜中央动脉直径与脑卒中患者颅内动脉粥样硬化呈正相关，视网膜中央经脉直径与脑卒中患者颅内动脉粥样硬化相关性较弱，另有国外研究显示视网膜静脉直径增粗，而不是视网膜小动脉直径变细，与中风的风险有关[15]，因此视网膜中央动脉、静脉直径在脑血管疾病中的具体应用还需要更进一步的大样本研究。

总之，眼底微血管特征具有一定的评估脑卒中患者颅内动脉粥样硬化的作用，在临床上可以参考借鉴，今后我们将进一步研究颅内动脉粥样硬化的程度及狭窄部位与眼底微血管特征的相关性，进一步挖掘更多的与脑血管病相关的眼底微血管特征，以期建立更完善的脑卒中预警模型。