血栓抽吸前后冠脉内注射替罗非班在STEMI急诊PCI的研究

潘华福*，岳锦明，吴容展，苏 波，欧永强，陈 强，郑 然

（广西梧州市红十字会医院心血管内科一区，广西 梧州 543002）

经皮冠脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）可使高达95%以上的闭塞冠脉获得再通，已成为当前ST段抬高心肌梗死（ST-segment Elevation Myocardial Infarction，STEMI）血运重建首选的治疗措施[1]。然而，在绝大多数情况下，急性STEMI的冠脉具有很重的血栓负荷，虽然进行常规的经皮腔内冠脉球囊成型术（percutaneous transluminal coronary Angioplasty，PTCA）或/和支架术能够迅速使闭塞的冠脉重新畅通，但是对于血栓的清除效果却十分有限，剩余残留、没有清除干净的血栓及其碎屑就会随着血液流向血管树的远端，导致远端冠脉血管栓塞，发生慢血流、无复流，心肌灌注仍然得不到充分有效恢复，最终抵消PCI的临床获益，严重影响患者的预后[2]。

TAPAS[3]、EXPIRA[4]等临床研究表明，STEMI急诊PCI时附加进行冠脉血栓抽吸，与常规PCI相比较，可使梗塞的冠脉血栓负荷降低，从而有助于减少冠脉无复流、慢血流的发生率，并可能改善患者预后。但是仅仅依靠血栓抽吸几乎不可能完全把血栓清除干净，剩存残余的血栓以及其碎屑，依然会造成远端血管堵塞，引起心肌灌注不良。最近有关血栓抽吸的临床研究结果存在冲突，其效果并没有得到一致的认可[5-7]。

On-TIME2系列研究[8]及Hermanides等的临床研究[9]提示，血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂院前早期、高负荷剂量（25 µg/kg）静脉注射，能够对STEMI患者的ST段回落幅度（ST-segment elevation resolution，STR）等心肌灌注指标得到改善。但是，经静脉给药方法，虽然剂量大，其中能够到达冠脉局部的剂量却非常少，临床效果并不理想，且因剂量较大，相应地增加出血事件的发生率。

近期临床研究提示，STEMI急诊PCI术中，进行血栓抽吸联合冠脉内注射血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，能够协同互补，降低无复流的发生率，增强心肌灌注。但其便捷、有效的给药方式、安全合理的给药剂量，目前研究尚不充分，还需要进行更加深入的研究[10-11]。

本研究旨在探讨STEMI急诊PCI术中，于血栓抽吸前、后分次冠脉内注射替罗非班是否可以减少无复流的发生率、改善心肌灌注，提高急诊PCI的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年8月～2017年8月梧州市红十字会医院心血管内科因心脏缺血症状发作而就诊且符合急诊PCI适应证的STEMI患者98例作为研究对象。入选标准：（1）持续半小时以上的心肌缺血引发的胸痛，且在12小时内；（2）心电图提示≥2个相邻导联ST段抬高≥0.1 mV。（3）冠脉影像特征的标准如下：闭塞病变位置在血管近中段，且无畸形、严重弯曲、成角，梗死相关冠血管脉直径大于2.5 mm。排除标准：年龄≥85岁者、严重肝或肾功能不全、血小板计数＜100×109/L、血压控制不良（血压≥180/110 mmHg）、近期大手术（＜3个月）、近期缺血性卒中（＜30 d）、介入手术未成功（如球囊、支架最终不能通过病变）、术后不能耐受双联抗血小板药物治疗者。采用随机数字表法将其分为抽吸组和联合组，各49例。组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

1.2 围手术期药物应用

所有入选患者在首次医疗接触，首份心电图证实为STEMI后，立即给予负荷剂量的双联抗血小板（阿司匹林300 mg、氢氯吡格雷600 mg）；PCI手术时肝素钠总负荷量按60～70 IU/kg给予，如果手术时间超过2小时，则每超出一小时静脉增加1000 IU；术后皮下注射低分子肝素钙，每12小时1次，共5～7天；口服阿司匹林100 mg每日1次，无限期应用，氯吡格雷75 mg每日1次，至少12个月；其他冠心病二级预防用药，根据指南要求应用，具有高血压、高血糖等相关疾病者需对血糖及血压水平进行严格的控制。

1.3 介入手术治疗方法、原则

PCI手术首选经桡动脉径路，若无法完成则选择股动脉，PCI时原则上只干预梗死相关动脉。抽吸组在指引导管推送到达冠脉开口，导丝通过闭塞病变后，立即送入血栓抽吸导管（Export，Medtronic公司），于闭塞病变前开始，由近及远反复抽吸3次，然后由术者根据冠脉病变具体特征，选择相应的球囊进行预扩张，植入适应大小和长度的支架（均为雷帕霉素药物涂层支架）；联合组则在指引导管到达冠脉开口，导丝通过病变后，首先经指引导管冠脉内脉缓慢（3～5 min）注入盐酸替罗非班10 µg/kg（盐酸替罗非班为冻干粉针，12.5mg/瓶，山东鲁南制药集团生产，临用时用250 mL生理盐水配制，含量为1 mL：50 µg），然后送入血栓抽吸导管反复抽吸3次，然后再次经指引导管冠脉内脉注入替罗非班5 µg/kg，最后根据病变特点行球囊扩张及植入支架。

1.4 观察指标

（1）PCI术后即刻梗死相关血管心肌梗死溶栓试验（Thrombolysis In Myocardial Infarction，TIMI）血流分级和TIMI心肌灌注（TIMI Myocardial Perfusion，TMP）分级。根据Chesebro等定义，TIMI血流分级分为0-3级，共4级；TMP分级也分为0～3级，共4级；慢血流指TIMI血流分级≤2级，TMP分级＜3级。（2）术后90 min心电图STR。STR=（术前ST段抬高值－术后ST段抬高值）/术前ST段抬高值，STR＜50%定义为ST段回落不良。（3）血清肌钙蛋白（Tn）I和肌酸激酶心肌同工酶（CK-MB）峰值。（4）左室射血分数（LVEF）。（5）出血事件发生率。根据Rao AK等的TIMI出血分级标准，观察患者术后出血情况。（6）住院期间及出院后6～12个月随访期间的主要不良心脏事件（major adverse cardiac events，MACE）的发生率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件对数据进行处理，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

在性别、年龄、基础疾病、术前血清肌酐水平、心功能、症状发作到穿刺时间、病变冠脉血管支数以及梗死相关血管分布等基本情况上，组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 PCI术后临床结果

PCI术后两组比较，联合组TIMI血流≤2级、TMP分级＜3级、术后90分钟STR＜50%的发生率较低，差异有统计学意义（P＜0.05）；CK-MB和TnI峰值较低，差异有统计学意义（P＜0.05）；术后心脏彩超检查LVEF值联合组优于抽吸组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 出血事件发生情况

抽吸组术后有1例（2.0%）明显肉眼血尿，1例（2.0%）穿刺侧前臂肿胀、皮肤瘀斑；联合组术后有2例（4.0%）穿刺侧前臂肿胀、瘀斑；两组的出血发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 住院及随访期间MACE发生率

住院期间抽吸组发生心力衰竭2例，支架内血栓形成1例（2.0%），联合组心力衰竭1例，无支架血栓形成，两组各有1例（2.0%）患者死亡，均死于心衰、心源性休克。两组住院期间MACE发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

随访6～12月，抽吸组有2例（4.0%）因心衰加重反复住院，1例（2.0%）支架内再狭窄；联合组1例支架内再狭窄，2组均无再发心梗、死亡发生；随访期间的MACE发生率抽吸组为6.1%，联合组为2.0%，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组患者临床基本资料

表2 两组术后临床结果的比较

3 讨 论

STEMI多由冠脉内斑块破裂、血小板被激活，继发性的血栓生成，最终造成冠脉完全闭塞。此种情况下，冠脉的血栓负荷多较严重。理论上，进行PCI血运重建术时附加血栓抽吸应有利于减轻血栓负荷。但是，在临床实践中，看似合理的血栓抽吸技术，由于冠脉解剖、病变特点及器械等原因，仅在部分患者抽吸出部分血栓，但几无可能完全清除血栓。剩余残留的血栓及其碎屑由于血流冲击，仍可脱落、向下游远端血管床漂移并导致其栓塞。再者，手术中导丝导管刺激、球囊扩张、支架植入等器械操作也会促使冠脉斑块破裂，进而暴露出血小板活性因子，再次激活血小板，促发生成新的血栓。研究证明，STEMI急诊PCI术中，即使附加血栓抽吸，仍有部分患者发生无复流，致使心肌组织水平灌注不良。由于血栓抽吸的临床研究结果的不一致，2014年欧洲心脏病学会（ESC）STEMI诊疗指南中，其推荐级别已由Ⅱa降至Ⅱb[1]。

替罗非班是一种非肽类特异的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，其通过阻断血小板聚集的最后途径，阻断血小板黏附、聚集，抑制血栓形成；同时，还可抑制血小板激活过程中的炎性物质的释放，使得术中被继发激活的生成的血小板血栓减少。其抗血小板作用起效快、选择性高，且有浓度依赖性。从作用机制上来说，PCI术中联合使用冠脉内血栓抽吸和注射替罗非班，应可以发挥协同作用，有利于进一步减少梗死相关冠脉的血栓负荷、并抑制继发、新发的血栓形成，提高心肌组织水平灌注，提高急诊PCI临床效果[10]。美国心脏协会（ACC）STEMI诊治指南建议，可静脉给予高剂量（25 µg/kg）替罗非班用于急诊PCI（Ⅱa，B）[12]。但是，静脉内给药时需要的剂量较大，而最终到达冠脉血管药物剂量却较少、浓度较低，到达梗死相关冠脉局部血管则更微、更低，无法将抗血小板作用充分发挥出来。而直接经导管冠脉内注入，局部浓度高，可立即发挥其在冠脉和病变局部的抗血小板作用，抑制新生血栓形成的效果更好，更有利于减少梗死相关冠脉的血栓负荷[11]。PCI术中经导管冠脉内直接注射药物的方法，在国内外已被越来越多的术者所采用[10-11,13]。

本研究与其他研究不同之处在于，替罗非班冠脉内给药采用经指引导管于抽吸前、后分次给予的方法。在导引导丝通过病变后，进行血栓抽吸前立即首次冠脉内注入较大剂量药物，血栓抽吸后再次给药（减量）的方式。抽吸前首次较大剂量冠脉内给药，可起到“负荷量”效应，使冠脉局部药物即刻达到很高的浓度，可立即迅速的发挥其抗血小板作用。而经血栓抽吸后梗死相关冠脉的血流已经恢复，药物再次进入冠脉内，将明显增加了病变部位和下游远端血管内的药物剂量和浓度，进而更好的发挥其抗血小板作用，抑制新生血栓的形成作用将会更强，清除“罪犯”血管的血栓，减轻血栓负荷、改善心肌有效灌注的效果更好。

总之，本研究显示，STEMI急诊PCI时，血栓抽吸前和血栓抽吸后冠脉内分次注射替罗非班，可提高术中TIMI血流分级、TMP分级，术后ST段回落不良发生率、CK-MB、TNI峰值显著降低，住院期间及随访期间MACE发生率显著降低，而出血发生率无显著增加，与ICT-AMI研究[13]结果一致，说明本研究所采用的方法即替罗非班于血栓抽吸前和抽吸后冠脉注射，可改善冠脉微循环及心肌水平灌注，提高急诊PCI临床效果，并有助于改善患者预后。但更为合理的冠脉内给药方式、方法、更安全、更有效的药物和剂量还需要更多的临床实践进一步观察、再评估。