免疫营养在消化道肿瘤治疗中的研究现状与进展

刘莉 王庆兰 郑永法

[摘要] 本文回顾免疫营养起源及发展过程，简述了临床常用的4种免疫营养素谷氨酰胺、精氨酸、多不饱和脂肪酸、微生态免疫营养在消化道肿瘤中各自独特的抗肿瘤特性，以及目前免疫营养在临床使用过程中面临的挑战和对未来的展望。结合国内外近年来免疫营养的文献报道加以综述，为消化道肿瘤患者临床营养治疗提供参考。

[关键词] 免疫营养;消化道肿瘤;营养支持;肿瘤治疗

[中图分类号] R735          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）02（a）-0059-04

[Abstract] This paper reviews the origin and development of immune nutrition， and summarizes the unique anti-tumor characteristics of four common clinical immune nutrients， glutamine， arginine， polyunsaturated fatty acids and microecological immune nutrition in digestive tract tumors. As well as the present immunological nutrition in the clinical use process faces the challenge and to the future prospect. Combined with the literatures of immune nutrition at home and abroad in recent years， this paper provides a reference for the clinical nutrition treatment of patients with digestive tract tumors.

[Key words] Immune nutrition; Digestive tract tumor; Nutritional support; Cancer therapy

消化道肿瘤患者在经手术、化疗或放疗后通常有营养不良和免疫功能障碍，传统的营养支持不足以改善此类患者的营养状况及免疫功能。有学者提出了“免疫营养”的概念[1]，是指应用一些特定的、能改善肿瘤患者营养状况及调节机体免疫和炎性反应的营养物质，从而实现减少感染及非感染并发症、缩短住院时间、提高治疗效果的作用。免疫营养成为消化道肿瘤患者临床营养新方向，但随着免疫营养的临床广泛应用，也出现了一些质疑和争论。

1 免疫营养的起源与发展

19世纪初，Beisel[2]描述了营养不良的英格兰人会出现胸腺萎缩，这可能是最早涉及到营养在免疫功能中作用的科学证据。20世纪60年代末，Wilmore等[3]倡导通过静脉置管方法进行营养液输注，随后临床营养支持技术不断发展。20世纪80年代，营养免疫学开始进行不断创新和突破，免疫营养的基础研究也逐渐兴起。20世纪90年代，强化精氨酸的肠内营养制剂在烧伤患者中取得较好效果，并开始意识到免疫营养区别于单纯营养支持，可能涉及到机体免疫机制有关的问题。随着临床营养广泛应用，人们逐渐认识到免疫营养除了提供能量和必需营养素外，还可以调节免疫和炎性反应，直接参与机体代谢，改变机体病理生理过程，是免疫功能的物质基础，影响患者的预后与转归。21世纪以来，随着免疫营养大量应用临床后，也出现了一些质疑和争论，免疫营养的临床应用面临着挑战。

2 免疫营养在消化道肿瘤中的应用

2.1 谷氨酰胺

谷氨酰胺在细胞内含量最丰富，主要参与能量代谢、抗氧化反应、生物合成和细胞信号转导调节等重要生理过程[4]。谷氨酰胺是肠道黏膜细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等主要能源物质，对于维持机体肠黏膜正常结构和功能、减少肠道菌群移位、增强细胞和体液免疫、减轻机体全身炎性反应起着重要作用[5]。在肿瘤发生时，机体对谷氨酰胺的需求量急剧增加，导致肠黏膜屏障受损，机体免疫力下降，从而导致肿瘤患者出现肠道菌群失调、肿瘤细胞扩增和肿瘤转移。大量的研究报道[6-7]，补充足够的谷氨酰胺能够促进肠上皮细胞增殖、降低肠黏膜通透性、减少肠道细菌移位、增强免疫应答反应，从而降低肿瘤患者被感染的风险，缩短住院时间，减少住院费用。谷氨酰胺抑制肿瘤生长的可能机制为：①Myc转化细胞激活内在凋亡通路，促进细胞凋亡[8];②K-ras基因通过激活线粒体上调谷氨酰胺代谢转染人类肿瘤细胞株，导致肿瘤细胞周期改变[9];③活化的p53刺激谷氨酰胺代谢，增加谷胱甘肽水平及降低细胞活性氧水平来恢复细胞稳态，并抑制肿瘤生长[10]。

对于化疗患者，谷氨酰胺可以降低化疗引起的并发症，并改善氮平衡和提高免疫功能[11];对于放疗的患者，口服谷氨酰胺可以减少放疗并发症，如反射性食管炎的发生[12]。丛明华等[13]研究发现，食管癌或胃癌患者放化疗期间，在膳食指导和常规肠内营养基础上，联合口服补充谷氨酰胺有利于增加患者蛋白质合成、增加瘦组织群重量、降低治疗相关并发症及降低感染率、提高治疗顺应性。陶元生[14]研究认为，谷氨酰胺肠内营养可有效改善老年消化道肿瘤患者术后肠道黏膜屏障功能，促进患者术后胃肠功能的恢复，明显纠正患者营养不良，提高患者体液免疫及细胞免疫功能，疗效显著优于常规肠内营养。Jeong等[15]研究发现，在胰腺导管腺癌细胞中补充谷氨酰胺可以抑制肿瘤细胞生长，然而亦有研究发现，PIK3CA突变的结直肠癌肿瘤细胞通过上调谷氨酸丙酮酸转氨酶2重組谷氨酰胺代谢，使肿瘤细胞产生对谷氨酰胺依赖，过多的谷氨酰胺可促进肿瘤细胞增殖[16]。由此可见，不同类型的肿瘤对谷氨酰胺的依赖不尽相同。

2.2 精氨酸

精氨酸是鸟氨酸循环的中间产物，以及蛋白质、多胺、肌酸和一氧化氮（NO）生物合成的前体物质，具有营养支持、免疫防御及调节胃肠道黏膜屏障和对肿瘤的特异性免疫作用。精氨酸抑制肿瘤生长的可能机制：①抑制肿瘤细胞的多胺合成。多胺在肿瘤细胞中代谢活跃，可促进肿瘤细胞DNA及蛋白质合成，是肿瘤细胞迅速分裂、增殖所必需的物质[17]。②提高宿主的免疫功能[18]。精氨酸增加宿主T淋巴细胞的产生和功能，提高自然杀伤细胞的活性，促进巨噬细胞的激活和吞噬。③通过NO途径抑制肿瘤生长[19]。一是直接抑制肿瘤细胞三羧酸循环和核酸合成，导致肿瘤细胞内酸中毒而死亡;二是提升巨噬细胞的cAMP水平，调节细胞免疫反应。

精氨酸具有促进消化道肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤生长、提高机体免疫功能的作用。Liu等[20]报道对43例结直肠癌患者术后加用精氨酸治疗，术后2、7 d CD4/CD8及免疫球蛋白IgA水平明显升高，术后第7天，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）水平明显降低，提示短期应用药理剂量的精氨酸可以有效地改善免疫功能，缓解炎性反应，纠正肿瘤组织细胞的异常代谢，改善围术期患者的营养状况。一项Meta分析结果显示，与对照组比较，L-精氨酸组CD4+ T细胞的增殖显著增加，提示精氨酸可以提高宿主的免疫功能[21]。另外，精氨酸对于围术期患者也有明显疗效。欧阳暂等[22]通过Meta分析发现，精氨酸强化的免疫营养可增强胃癌患者术后免疫功能，减少术后感染性并发症的发生。

2.3 多不饱和脂肪酸

多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）是一种重要的脂质，主要分为ω-3PUFA和ω-6PUFA两种，近年来ω-3PUFA的抗肿瘤与营养支持作用逐渐成为研究热点。ω-3PUFA含有抗炎、抗氧化、抗血栓等成分，可以改善胰岛素抵抗、重新分配脂肪、抑制肌纤维膜离子通道、改善组织的血供和氧代谢。近年来有研究[23-24]表明，ω-3PUFA具有明确的抗肿瘤特性，能够抑制恶性肿瘤的生长和促进肿瘤细胞的凋亡。ω-3PUFA抗肿瘤机制可能为：①抑制具有致癌作用的细胞信号传导;②诱导肿瘤细胞凋亡;③抑制肿瘤新生血管的形成;④抗炎作用;⑤改变细胞膜的动力学和细胞表面受体的功能[25]。

Sam等[26]研究发现，ω-3PUFA可能是针对结直肠癌的新型抑制剂，能有效抑制肿瘤细胞DNA的合成，影响癌基因编码的相应蛋白合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖。Siagsvold等[27]在结肠癌研究中观察到，在ω-3PUFA治疗后的动物模型中，促凋亡蛋白磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶、生长抑制因子和DNA损伤诱导性基因153/C/EBP同源蛋白增加，ω-3PUFA治疗在G1和G2期同时导致细胞周期阻滞。研究还发现ω-3PUFA在血液循环中稳定，可以通过积累中间代谢产物前列腺素E3，抑制血管内皮细胞的增殖和侵袭，从而达到抑制原发性肿瘤生长和转移的目的[28]。另外有研究发现，消化道肿瘤术后患者连续给予富含ω-3PUFA鱼油脂肪乳剂可显著改善胰腺和肝脏功能[29]。在接受化疗和/或放射治疗的消化道肿瘤患者中，ω-3PUFA的补充是有益的，对身体成分的保护最明显，但对减少肿瘤大小和延长患者的存活率作用有限[30]。

2.4 微生态免疫营养

微生态免疫营养制剂是指在标准肠内营养配方的基础上，添加能够改善机体免疫功能、调节微生态失衡的营养底物而形成的的制剂，临床常见的微生态制剂包括益生菌、益生元和合生元三种类型。微生态免疫营養可以维持消化道肿瘤患者的胃肠黏膜结构和功能的完整性，调节胃肠道菌群失调，维持胃肠道内微生态系统稳定，增强机体免疫系统防御力，减少肠道菌群移位和内毒素血症的发生，促进消化道肿瘤患者对肠内营养的耐受。

其主要作用机制体现在以下几方面：①通过乳酸杆菌表面蛋白可介导细菌对靶细胞的黏附，使细菌与肠上皮细胞紧密结合，维持肠黏膜的低通透性。同时，菌群可大量、迅速繁殖和分解，产生醋酸和乳酸等物质，形成酸性肠道微环境，抑制肠道菌群易位[31]。②通过调节肠道的神经肌肉活性，促进肠道的蠕动，刺激肠黏膜乳糖酶活性，从而减轻乳糖不耐受和容量性腹泻[32]。③通过刺激肠黏膜细胞因子，诱导免疫细胞活化，激活免疫系统，诱导非特异性免疫反应，并通过减少白介素等抑制因子的产生发挥抗炎作用[33]。④通过激活巨噬细胞释放白细胞介素等，增强自然杀伤细胞的作用，发挥抗肿瘤特性[34]。

在动物试验中观察到肠内微生态免疫营养可增强Wistar大鼠肠道免疫功能，促进大鼠小肠黏膜损伤修复，提高小肠中Hedgehog蛋白表达水平[35]。有临床报道证实，微生态免疫营养能减少术后因上消化道穿孔而引起的腹部感染并发症的发生率，降低胰岛素抵抗水平，并具有减少抗生素使用、缩短住院时间和ICU治疗时间的潜力[36]。

3 挑战与展望

近年来，随着免疫营养大量临床应用后，随之也出现了一些质疑和争论，免疫营养的临床应用面临着挑战。Cerantola等[37]一项Meta分析发现，围术期给予免疫营养并不降低患者的死亡率。Klek等[38]一项前瞻性、随机、双盲试验发现，应用强化免疫营养治疗组较标准营养治疗组的患者手术并发症、器官功能及治疗耐受性方面没有差异。郭玉文等[39]一项Meta分析认为，ω-3PUFA对消化道肿瘤患者营养状况的改善效果不明显。虽然免疫营养的临床使用有一定争议，但更多的临床研究是得到肯定的。合理营养支持对于消化道肿瘤患者来说非常必要，如何更加合理地添加免疫营养，我们不仅要把握好治疗时机，更要把握好免疫营养的种类和剂量，使机体既能得到足够营养，又能起到抗肿瘤作用。相信，由于免疫营养独特的抗肿瘤特性，特别是对存在营养不良的消化道肿瘤患者而言将是不错的选择。

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