黑膏药制剂工艺存在的问题及改良研究的现状

2019-04-04王丹丹李无阴

中国医药导报 2019年4期

王丹丹李无阴

[摘要] 黑膏药是我国古代传统剂型之一。目前，膏药的生产大多仍采用传统方法，制剂工艺存在不少弊端，如炸料提取不完全、环境污染、火毒问题等。近年来，制剂工作者针对黑膏药制备问题进行了有效的改进和变革，如优选提取方法、改良膏药基质、提高自动化生产效率等。本文在对黑膏药制剂中存在的问题进行总结和分析的基础上，对目前黑膏药制剂工艺改良研究的现状加以整理和探讨，并对黑膏药的制剂研究趋势进行了展望，以期促进黑膏药的制剂改革和发展。

[关键词] 黑膏药;传统制剂工艺;制剂问题;制剂改良;发展展望

[中图分类号] R288 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）02（a）-0030-04

[Abstract] Black plaster is one of the traditional dosage forms in ancient China. At present， most of the production of plasters still adopts traditional methods， and there are many drawbacks in the preparation process， such as incomplete extraction of explosives， environmental pollution， fire poisoning problems and so on. In recent years， preparation workers have made effective improvements and changes in the preparation of black plaster， such as optimizing extraction methods， improving plaster matrix， and improving automated production efficiency. On the basis of summarizing and analyzing the problems existing in the preparation of black plaster， this paper sorts out and discusses the current situation of the research on the improvement of the preparation process of black plaster， and looks forward to the research trend of the preparation of black plaster， with a view to promote the reform and development of the preparation of black plaster.

[Key words] Black plaster; Traditional preparation process; Preparation problems; Preparation improvement; Development prospect

黑膏藥作为中医药内病外治方剂中的代表，距今已有1600多年的应用历史，为药材经植物油炸取后在高温条件下与铅丹化合而成的铅硬膏。清代吴师机所著的《理瀹骈文》[1]是一部以膏药治疗内外疾病为主的外治名著，对黑膏药的方药、制备工艺及应用等进行了总结，传统制剂工艺为：炸料→炼油→下丹→去火毒→摊涂→成品膏药。长期以来，黑膏药的制作多凭人工，产品质量受地域、气候及药工经验素质等因素影响严重，其存在制备耗时长、过程不易控制、污染环境、不利于劳动保护、致敏性等突出问题。目前，已有大量的制剂改进技术对传统工艺进行了提升和突破。现将近年来的相关文献进行整理和评述，探讨黑膏药制剂存在的问题及制剂工艺改进的现状，以期为黑膏药的制剂发展提供思路和建议。

1 黑膏药制剂存在问题

1.1 炸料提取有效成分遭破坏且提取不完全

黑膏药中的药料经植物油浸泡后高温油炸（油温200～300℃），至表面深褐色、内部焦黄色。黑膏药多以生、猛、峻、香之药味入药，油炸过程对生猛有毒中药有去毒、润化的作用[2]，“膏中用药味必得气味俱浓者方能得力”。“苍术半夏之燥，入油则润，甘遂牵牛巴豆南星木鳖之毒，入油则化，并无碍”[1]。高温油炸在对有毒中药减毒的同时，会破坏某些不耐高温的有效成分。成差群等[3]通过比较醇提法和油炸法制备的追风活血膏中川乌、草乌、当归、没药等药材的定性、定量指标，发现油炸法制备的膏药中药材多无法检出，且有效成分含量远远低于醇提法制备的膏药。另外，炸料提取并不适用于所有药材。植物油只能溶解非极性或极性小的成分，极性大的水溶性成分如生物碱、黄酮苷等使用植物油几乎无法溶出;树脂、香脂及挥发性成分在高温状态下容易分解和挥发，既浪费药材，又会导致黑膏药的疗效下降。

1.2 高温操作且污染环境

炼油和下丹是黑膏药熬制最关键的两个环节，炼油影响黑膏药的硬度和黏度，下丹决定黑膏药的老嫩。传统炼油所需温度达300℃，此时油烟大量产生，油花不断翻滚，多暴露操作1～2 h后方能达到滴水成珠，炼油结束。炼好的药油在320℃左右加入铅丹，油与铅丹反应生成脂肪酸铅盐（铅皂），油脂进一步氧化、聚合、增稠而成膏状。该过程产生大量刺激性黑烟，直到转为少量白烟、药油老嫩适宜方可收膏。炼油和下丹均需高温操作，且其过程中产生大量油烟，油花翻滚、油烟升腾易灼伤皮肤，刺激性油烟在对局部空气环境造成污染的同时，易被人体吸入而造成危害。

1.3 火毒问题难以规避

火毒是油在高温下氧化聚合反应中生成的低分子分解产物，如醛、酮、低级脂肪酸等[4]。这些“燥性”成分会对皮肤局部产生一定刺激性，出现瘙痒、红肿、溃疡、发疱等过敏现象。虽有少数学者[5]认为膏药发痒是是病情好转的迹象，但火毒问题在很大程度上限制了黑膏药的临床应用。生产中常采用水浸法、喷水法、喷水浸渍法、炸水法等去火毒。水浸法去火毒需反复揉捏并换水（7～10 d），耗时费力，且有可能滋生微生物[6];喷水法去火毒过程中，冷水倒入高温油锅会产生大量的浓烟，严重影响空气环境，且溅出的油花容易烫伤皮肤，不适用于大生产;炸水法与水浸法相结合虽然去火毒效果较明显，但是工艺过程更为复杂。总之，传统方法均需用“水”去火毒，而水的溶解能力有限，故不可能完全将火毒去除。

1.4 膏药老嫩不易控制

黑膏药老嫩要适中，过老或过嫩都会影响临床的使用和疗效。膏药老嫩适中以炼油后“滴水成珠”为标准。受气候、地域及操作人员技术等因素的影响，膏药熬炼的老嫩程度控制效果并不理想，且补救过程较为繁琐。膏药过老，可加入少许植物油继续熬炼，但实际生产中往往是在油炼好下丹成膏后测试膏药熬制“老嫩”，此时加入嫩油已迟，需立即再熬制一锅等量偏“嫩”的膏药，将两者趁热混匀方可补救[7]。膏药过嫩，则可继续熬炼直至老嫩适中，但其前提是膏药未离火变凉，一旦嫩膏药出锅冷却则不宜再回锅熬炼，因为继续加热达不到油丹反应所需温度，反而会越熬越黏且容易溢锅[8]。

1.5 膏药铅中毒

黑膏药中的铅以无机铅及有机铅盐的形式存在。无机铅即基质铅丹Pb3O4，有机铅盐即脂肪酸铅盐。无机铅会在下丹时经电风扇吹风、人工搅拌过程被吸入;有机铅在膏药贴敷后从皮肤破损处吸收入体。无论是铅粉还是脂肪酸铅盐，都会对人体造成伤害，尤其是脂肪酸铅盐，因膏药贴敷周期较长，临床应用时易造成蓄积中毒[9]。另外，黑膏药多用于骨折、外伤等患处，铅离子会影响X线通过，贴敷后不利于检查术后复位情况[10]。

1.6 劳动强度大，自动化程度低

传统黑膏药制备的劳动强度大。以下丹为例，下丹须2～3人协助完成，1人要控制好速度将铅丹撒布入油，1人要沿一个方向不停地搅拌，保证反应充分，1人要控制好火候以防火灾发生。另外，黑膏药的自动化效率低，生产周期长，整个膏药制作从备料到摊涂成品均需人工操作，顺利的情况下需要半个月左右，这种生产模式在机械自动化生产的现代药物制剂工业中显然是不符合现代化要求。

1.7 质量检查量化指标缺乏

长期以来，黑膏药的质量控制大都凭经验判断，尚缺乏完备的检测指标与标准方法。黑膏药自1990年后被历版《中华人民共和国药典》（简称《药典》）收录，2015版《药典》除“外观性状”外，仅作了“软化点”和“重量差异”的检查规定[11]，对含药量、膏质粘度、软硬度、铅离子含量等缺乏客观的定量指标，难以控制膏药的质量，药物的安全性和有效性就难以保障，与制剂现代化的要求相差甚远。

2 黑膏药制剂改进研究

针对上述黑膏药制备问题，制剂工作者进行了有效的改进和变革，主要包括根据药材成分采取适宜的药料提取方法、变换膏药无铅基质、添加制剂成分减少火毒产生、使用黑膏药自动摊涂机提高生产效率、细化检查项目有效评价膏药质量等措施。

2.1 药材提取工艺改进

在传统油炸提取药料的基础上，采用极性成分水提法、芳香挥发性成分单提法、贵重药料打粉直接加入法等改进药材提取工艺。少数研究者[12-13]没有采用高温油炸取药物有效成分，直接将生药粉兑入膏药基质，认为药物有效成分未被高温破坏，使药力增强。刘明乐等[14]改进出4种药料提取工艺，考虑到极性成分，采用水提法才能有效浸出、不耐热成分及挥发油成分容易分解散失、水溶性成分及脂溶性成分在70%乙醇中均有一定程度的溶出等因素，工艺设计较为全面。

2.2 膏药基质改良

黑膏药的基质由两部分组成，一部分是脂肪酸铅盐，另一部分是植物油氧化聚合生成的增稠物。色泽、粘稠度、揭扯性、易污染衣物及铅离子等因素造成了黑膏药基质难以克服的缺陷。基质改良多采用氧化锌代替铅丹，同时加入氮酮、过氧化苯甲酰、聚氯乙烯树脂等高分子材料作为吸收促进剂或增稠剂等[15-17]。另有报道[18]，采用松香和山羊油脂代替麻油、铅丹，既保留了黑膏药的特点，又无铅无毒。目前，新型医用载体胶膏研究较为热门，多采用热熔胶、医用树脂、软化剂、皮肤促透剂、赋形剂等按照一定比例加热混匀成膏，具有药物释放度快、稳定性高、皮肤刺激性小、生产周期短、安全、环保的特点，可考虑作为传统黑膏药基质的替代品[19-20]。

2.3 去火毒工艺改进

张义生等[21]在下丹步骤完成后添加白蜡去火毒，并通过动物试验证明此法能有效降低黑膏药对皮肤的刺激性和过敏反应。可能原因是蜂蜡在加热溶解后，将游离于膏药之外的低分子分解产物等致敏源物質包裹在内，使其释放缓慢[8]。王晶等[22]采用水浸法、酒精法及冷藏法相结合的工艺操作去火毒，可将高温条件下熬炼时氧化分解的有害物质溶于水和酒精，较传统单一喷水法、水炸法或水浸法，其去火毒效果更彻底。

2.4 生产工艺自动化

黑膏药的制作工艺复杂，难以连续化生产，且多依靠手工，生产效率低下，故使用高效率的连续化、自动化生产设备加工黑膏药是市场的迫切要求。翟志伟[23]设计了一种黑膏药热融高效加热装置，使不易溶解的固体膏药在内外均匀受热的作用下快速达到能够涂布的温度，解决了固体膏药摊涂前加热熔化易产生局部老化的问题。何少佳等[24]设计了一种黑膏药自动摊涂机，可完成膏药的覆膜、摊涂、剪装、废料回收等多道工序，摊涂过程中无需人工参与，避免了人与膏药的接触，且加工的药膏既可为固体，也可为流体。胡青竹等[25]发明了一种连续式黑药膏机，包括输送带、主动轮、进料阀、药物固化装置、贴胶辊、覆膜辊、切割装置以及出料口等，能够实现黑膏药的连续生产，提高生产效率。

2.5 質量控制指标细化

影响黑膏药质量的因素包括药效成分含量、膏药基质的黏度、硬度、延展性能和含“火毒”物质的多寡，必要的药材鉴别、有毒成分和有效成分的含量测定、软化点监测、黏附力考察、皮肤安全性评价等对稳定和提高黑膏药的产品质量具有重要意义[26-27]。其中，中药材鉴别多采用薄层色谱法（TLC）[28]，成分含量测定多采用高效液相色谱（HPLC）[29]，铅含量采用EDTA络合滴定法测定[30]。体内检查的项目多以兔或鼠为试验对象，测定膏药的透皮吸收率、药物释放度及皮肤刺激性、敏感性等。张义生课题组以家兔为试验对象，从皮肤刺激性和过敏性两方面对风湿骨痛贴[31]、筋伤贴[32]、小儿咳喘贴[33]等黑膏药制剂进行了考察，为黑膏药的皮肤安全性评价提供了很好的示范。

3 总结与展望

综上所述，针对黑膏药制备工艺中出现的药料提取不完全、污染环境、火毒问题、老嫩不易控制、铅离子中毒、生产效率低、质量控制不严格等问题，研究者们改进了药料提取工艺、创新了膏药基质、优化了去火毒工艺、设计了自动化生产设备、细化了质量控制指标，从而在多个方面对黑膏药的制备工艺进行了有效的改良和提升，但部分改进工艺仍存在一定的问题，如：①将药材直接打粉入药，这样虽可使药材有效成分不被高温油炸破坏或流失，但大部分药物的有效成分仍存在于木质纤维细胞中，无疑会阻隔有效成分的释放，从而降低了药物的吸收和疗效。②《理瀹骈文》中所述黑膏药“一是拔、二是截、凡病所集聚之处拔之则病邪自出，无深入内陷之患;病所经由之处截之则病邪自断无妄行传变之虞”，可见“拔”是膏药最主要的功能，而新型医用载体胶膏基质虽规避了黑膏药基质含铅离子、有火毒等缺陷，但对膏药药料的载药性及相容性是否良好，以及以此为基质制备的膏药成品对临床疾病的治疗效果如何等有待于进一步考证。③膏药自动化生产设备虽然解放了劳动力，但机器制备的膏药与手工制备的膏药在产品性状、临床疗效方面需进行比较研究，以便为自动化生产工艺的推广提供数据支撑。④目前，黑膏药的质量检查项目大多停留在个别产品的试验研究阶段，并未全面、具体地应用到实际的产品检验工作当中，亦未获得业内的普遍采纳及官方的标准认可，故还需进一步的广泛验证。

随着现代科技的发展，尤其是新型医用高分子材料在药物制剂领域的广泛应用以及经皮给药系统（TTS）的深入研究，用现代研究手段对黑膏药进行改革势在必行。在借鉴现代膜剂、橡皮膏、巴布剂等透皮吸收技术对基质、提取工艺改进的同时，应结合现代药物分析技术和临床药效评价学等研究手段对黑膏药的改良工艺进行科学的验证、分析和评价。只有将传统医药工艺与高科技手段相结合，不断挖掘、开发、创新，才能为中国传统剂型注入新的活力，最大限度地发挥其应有疗效。

[参考文献]

[1] 吴师机.理瀹骈文[M].北京：中国中医药出版社，2007.

[2] 韩建伟，付敏，张莉.关于黑膏药中有毒药材生用的探讨[J].湖北中医杂志，2007，29（9）：63.

[3] 成差群，谭秀芬，魏燕华.追风活血膏不同制法化学等量性研究[J].中药材，2012，35（12）：2027-2030.

[4] 毛兆雄.浅论中药黑膏药工艺的现代研究[J].中医药学报，1993（4）：48-51.

[5] 康金槐.黑膏药“药及其效说”[J].河南中医，2013，33（12）：2235-2237.

[6] 张博华，张义生，李杰，等.小儿咳喘贴黑膏药的制备工艺研究[J].中国药师，2015，18（2）：332-334.

[7] 刘明乐，李克荣，陈爱军.黑膏药熬“老”的处理方法[J].现代中药研究与实践，2005，19（4）：43.

[8] 严霞，曹雅军，黄德红，等.蜂蜡在过嫩黑膏药中的应用[J].中国药师，2012，15（2）：276-277.

[9] 张友政，张学毅.黑膏药的临床疗效与铅中毒的控制[J].实用中医药杂志，2008，24（7）：463.

[10] 同俊太.用炉甘石代替黄丹制备黑膏药小夹板[J].南京中医学院学报，1989（1）：31.

[11] 国家药典委员会.《中华人民共和国药典》[M].一部.北京：化学工业出版社，2015：27-28.