高压氧合化瘀益肾填髓汤治疗血管性痴呆的临床研究※

孟文宜 万婷婷 刘焕琴

（长春中医药大学附属医院急诊科，吉林 长春 130021）

血管性痴呆（vascular dementia，VD）是指因多种脑血管疾病导致的脑功能障碍而引起的获得性严重认知功能衰退或认知功能缺陷的临床综合征［1］，最新流行病学调查显示，在欧美地区，VD是仅次于 Alzheimer病（AD）的第 2位最常见的痴呆类型，而在亚洲，VD的发病率甚至超越了AD，中国和日本发病人数已占到老年痴呆症患者的50%。VD的高患病率、与危险性严重威胁着国人的健康状况及生存质量，同时对社会造成了难以估计的损失和负担。因此，对有关VD的预防与治疗的研究尤为重要，本课题组运用高压氧结合中药治疗VD，取得了明显治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取长春中医药大学附属医院 2017年4月—2018年4月收治的门诊、急诊及疗区患者，临床诊断为“血管性痴呆”共计120例，随机分为3组，各40例。其中男83例，女37例；年龄为57～91岁，平均年龄72.3岁。

表1 3组VD患者性别、年龄、病情分布 (例)

1.2 诊断标准 西医诊断标准采用美国国立神经系统疾病与卒中研究所及瑞士神经科学研究国际协会（NINDSAIREN）诊断标准［2］；中医诊断标准：参照 2010年《中药新药临床研究应用指导原则》［3］“中药材新药防治老年期痴呆的临床研究应用指导原则”的中医辨证、诊断属肾虚血瘀型标准。

1.3 纳入标准 （1）符合上述西医诊断标准的VD患者。（2）符合上述中医痴呆（肾虚血瘀型）诊断标准的患者。（3）排除受教育因素的干扰，如患者为文盲，MMSE评分≤17分；为小学文化程度，MMSE评分≤20分；为中学文化程度，MMSE评分 ≤22分；为大学本科文化程度，MMSE评分≤23分方可纳入。（4）采用长谷川痴呆修改量表得分 ≤29分纳入本研究中且日常生活能力量表（ADL） 分数 ＜6分。（5）有明确的脑血管病发病时间，颅脑 CT、MRI、MRA等辅助检查确诊有脑梗死或脑出血，发病3月内新出现痴呆症状，并且病情持续3个月以上；或发病时间不明确，但颅脑CT、MRI、MRA等辅助检查确定有梗死灶或者软化灶。（6） 年龄 50～85岁；⑦签署知情同意书，同意接受本课题组各种治疗方法、服从课题组安排者。

1.4 排除标准 （1） 严重的听力和视力障碍者；（2） 既往有癫痫病病史或有可能导致痴呆的如亨廷顿病、帕金森病等；（3）合并循环、代谢和造血系统等严重原发病、颅脑外伤者；（4）颅内占位性病变；哮喘和慢性阻塞性肺病及肺大泡患者；（5） 未经处理的气胸、纵膈气胸；未经处理的活动性出血；（6）正在服用盐酸多奈哌齐等痴呆治疗药物及不能配合研究的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 高压氧+中药（化瘀益肾填髓汤）组 采用烟台东科氧舱厂生产的 12人空气加压舱，治疗压力为0.2 Mpa（2.0 ATA），升压 20 min，稳压 70 min，在稳压期内，60 min采用面罩吸纯氧，中间 10 min吸舱内空气，减压20 min，每日治疗1次。每个疗程20 d，该疗程后休息5 d继续下1个疗程，共计2个疗程。该组患者在高压氧治疗开始同时每日口服自拟化瘀益肾填髓汤，药物组成：熟地黄20 g，菟丝子15 g，郁金15 g，川芎 15 g，桃仁 10 g，补骨脂 10 g，地龙 10 g，制何首乌 10 g，三七花 5 g，石菖蒲 15 g，茯神 15 g，五味子 15 g，肉苁蓉 10 g。每日 1剂，水煎至 200～300 mL，共煎煮 2次，早晚各服1次，疗程无间断，共计45 d。

1.5.2 中药（化瘀益肾填髓汤）组 该组患者口服自拟化瘀益肾填髓汤，药物组成：熟地黄 20 g，菟丝子 15 g，郁金 15 g，川芎 15 g，桃仁 10 g，补骨脂 10 g，地龙10 g，制何首乌 10 g，三七花 5 g，石菖蒲 15 g，茯神15 g，五味子 15 g，肉苁蓉 10 g。每日 1剂，水煎至200～300 mL，共煎煮2次，早晚各服 1次，疗程无间断，共计 45 d。

1.5.3 西药组 盐酸多奈哌齐 5 mg，日1次口服，共计45 d。

注：为避免影响疗效评价，药物洗脱期及治疗期间禁用麦角碱类、毗拉西坦等抗血管性痴呆药物，可合用抗血小板凝聚、降压及降脂药物。

1.6 疗程及随访 疗程共计45 d，治疗前严格记录，以及治疗45 d后随访并记录，严格按照制定的随访表格操作及评价。

1.7 观察指标及临床评定标准 其参照简易智能量表（MMSE）评分量表、日常生活能力（ADL）、张氏长谷川痴呆修改量表（HDS）、社会功能活动调查评分（FAG）及疗效判定标准为主，疗效判定参照《中药新药临床研究指导原则》［3］中治疗老年期痴呆的相关部分内容，分为显效、有效、无效、恶化4个等级。采用尼莫地平法计算公式指标，计算有效得分。

1.8 统计学方法 量表评分采用随机区组设计的方差分析，计数资料用х2检验，计量资料前后差值对比用t检验或方差分析或秩和检验，等级资料采用 Ridit分析，全部数据均由SPSS 15.0统计软件进行统计分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组治疗总体效果对比 见表2。

表2 3组VD患者疗效对比 (例)

2.2 3组治疗前后MMSE、HDS评分对比 3组治疗自身前后MMSE及HDS评分差异均有统计学意义（P值均＜0.05），提示 3组治疗均可以改善 VD患者的 MMSE及HDS评分；治疗后评分经方差分析差异具有统计学意义（P＜0.05），说明 3种治疗方法对改善 VD患者的MMSE、HDS评分具有统计学差异。治疗后高压氧+中药组与中药组评分比较差异具有统计学意义（P＜0.05），治疗后高压氧+中药组与西药组评分比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），高压氧+中药组 MMSE、HDS评分升高明显。见表3。

表3 3组VD患者治疗前后MMSE、HDS评分对比（，分）

表3 3组VD患者治疗前后MMSE、HDS评分对比（，分）

注：治疗后，与西药组、中药组比较，*P＜0.05

组别 例数 HDS西药组 40 15.72±5.15 17.87±4.73中药组 40 15.98±5.77 18.92±6.10高压氧+中药组 40 16.95±6.28 20.34±6.13*时间 MMSE治疗前 15.13±2.43治疗后 16.42±3.05治疗前 16.08±2.77治疗后 18.17±3.28治疗前 15.65±2.69治疗后 21.61±3.08

2.3 3组治疗ADL、FAG评分对比 3组治疗前后自身ADL、FAG评分分别经 t检验对比均有统计学差异（P均＜0.05），提示3组治疗均可以改善VD患者的ADL及FAG评分。治疗后高压氧+中药组与中药组ADL及FAG评分比较，差异具有统计学意义（P＜0.01），治疗后高压氧+中药组与西药组 ADL及FAG评分比较差异均具有统计学意义（P＜0.01），治疗后高压氧+中药组 ADL、FAG评分下降幅度最大。见表4。

表4 3组VD患者治疗前后ADL、FAG评分对比（，分）

表4 3组VD患者治疗前后ADL、FAG评分对比（，分）

注：治疗后，与西药组、中药组比较，*P＜0.05

组别 例数 FAG西药组 40 24.89±5.33 19.64±4.85中药组 40 23.46±6.17 20.40±5.09高压氧+中药组 40 24.27±5.13 15.78±4.98*时间 ADL治疗前 37.13±6.76治疗后 29.42±4.05治疗前 34.08±5.54治疗后 30.17±5.28治疗前 35.65±6.39治疗后 23.61±4.11

3 讨论

血管性痴呆属于中医学“呆证”“健忘”范畴，大脑是生命活动的指挥中心，其基本的物质基础是脑髓，即“脑为髓之海”，《素问·阴阳应象大论》：“肾生骨髓”，肾主骨生髓，肾中精气是大脑得以维持正常活动的重要物质基础，肾精上聚于脑而成脑髓，精气充足则脑髓充盈，方可保证大脑对全身机能活动和精神意识的指挥统帅作用。当患者因年老体衰，气血失常，阴阳失司等多种原因以致形成肾虚时，血行瘀滞，脑髓受损，就会导致大脑的神经机制受到损害，发为痴呆［4］。血管性痴呆的临床证候多样、病机复杂，肾虚血瘀是最常见证候，化瘀益肾填髓法是中医治疗 VD的重要法则之一［5-7］，有基础研究发现，补肾活血法能够有效降低脑海马体缺血性损伤，提高VD小鼠的认知能力，效果明显优于单纯的活血法或补肾法［6］。

本化瘀益肾填髓汤为临床经验方，方中以熟地黄为君，佐以何首乌、肉苁蓉、补骨脂、菟丝子，行大补肝肾、强筋骨，填精补肾、固本培元、生髓健脑之功，以桃仁、川芎、三七花为臣，寒温并用、活血通络，化瘀而使血不妄行，更加入地龙血肉有情之品，引诸化瘀药深入瘀阻脉络发挥药效，同时采用五味子、郁金，一收一散，以条畅气机，石菖蒲、茯神合用以化痰开窍、安神益智。诸药共用，通补结合，阴阳相济，共奏化瘀益肾填髓之功效，患者髓窍得养、窍开神醒而使病情出现改善。现代药理研究表明，熟地黄能提高大鼠学习记忆功能，其机制可能与提高大鼠海马 c-fos表达和调节大鼠神经中枢氨基酸递质、受体含量有关［8］， 川芎的主要成分阿魏酸可有效提高 VD大鼠的记忆学习能力，川芎嗪可明显改善小鼠缺血大脑局部的空间感知力［9］。

随着高压氧技术不断发展，在近年来也广泛地应用于治疗脑血管病方面，是现代有效治疗VD的经典方法之一，可增加患者脑组织及血液氧含量，有效改善脑细胞能量代谢及脑缺血乏氧状态［10］，高压氧同时具有促进病灶内血管再生，有效建立侧支循环，快速有效恢复神经元功能。动物实验研究提示高压氧可有效刺激VD大鼠脑海马区和梨状皮层的神经发生，改善VD模型大鼠的学习记忆功能［11］。

本研究采用高压氧联合化瘀益肾填髓汤治疗 VD，结果显示经高压氧+中药组治疗后 MMSE、HDS评分均高于西药组及中药组；经高压氧+中药组治疗后 ADL、FAG评分较西药组及中药组均有显著降低。提示高压氧联合化瘀益肾填髓汤可有效改善患者的认知功能、非认知功能及个人行为能力，提高生存质量。