61例儿童脓疱型银屑病临床分析

付芳惠 施仲香 杨 青 王广进 杨宝琦 田洪青 刘 红 张福仁

银屑病是一种慢性炎症性疾病，在儿童中的发病率约为0.6%～1.4%。寻常型银屑病是儿童银屑病中最常见的类型，而脓疱型银屑病(PP)最少见[1]。国外流行病学研究发现，儿童银屑病中PP的发生率约为0.6%～7%，我国约为1.1%[2,3]。目前关于PP的分类尚无统一标准，多数文献将儿童PP分成四种亚型：泛发型(generactzed pustular psoriasis, GPP; von Zumbusch)、环形型(annucar pustular psoriasis, APP)、寻常型银屑病伴脓疱型(psoriasis vulgaris with pustules, PVP)和红皮病型脓疱型银屑病(pustular erythrodermic psoriasis, PEP)[4,5]。国内对于儿童PP的分型报道较少，为此我们对61例儿童PP的临床资料进行回顾性分析，总结各型儿童PP的临床特点、实验室检查以及治疗方案。

1 材料和方法

1.1 研究对象 研究对象为2013年12月至2018年6月在我院住院治疗的61例儿童PP患者。所有患者均符合以下入选标准：①发病年龄≤16岁；②临床表现和组织病理符合脓疱型银屑病，并由我院2名主治医师以上职称的皮肤科医生确诊。

1.2 数据采集 根据Svetlana等人提出的分类方法[5]。von Zumbusch型表现为急性起病，红斑基础上密集分布针头至粟粒大无菌性脓疱，部分融合成脓湖，系统炎症明显。PEP的临床特征为全身弥漫性水肿性红斑，90%以上的皮肤分布脓疱，脓疱消退后呈现红皮病状态。APP型呈亚急性病变，皮损表现为环形水肿性红斑，边缘密集脓疱，系统炎症不明显。PVP型表现为寻常型银屑病损害基础上出现脓疱。根据临床资料，记录患者的一般情况：姓名、性别、年龄、银屑病家族史；临床特征：首次发病年龄、诱因、银屑病史及伴随症状；实验室检查：白细胞、血沉和C反应蛋白(记录患者急性发病期最高值)；治疗方案、效果以及不良反应。

1.3 治疗

1.3.1 药物 (1)阿维A：0.50～0.75 mg/(kg·d)；联合用药0.30～0.50 mg/(kg·d)；(2)甲氨蝶呤：(0.2～0.4)mg/(kg·w);(3)环孢素：3～5 mg/(kg·d)。

1.3.2 方案 方案A为治疗银屑病的基础药物，包括消银胶囊、白芍总苷胶囊、复方甘草酸苷等系统治疗药物以及外用糖皮质激素等局部治疗药物等；方案B为治疗脓疱型银屑病一线药物单一疗法+基础治疗，B1=阿维A+基础治疗，B2=甲氨蝶呤+基础治疗，B3=环孢素+基础治疗；方案C为治疗脓疱型银屑病一线药物联合疗法+基础治疗，即C1=阿维A+甲氨蝶呤+基础治疗，C2=阿维A+环孢素+基础治疗；D方案为生物制剂，即D=生物制剂+基础治疗。

1.4 疗效判定标准 皮损消退面积大于90%为痊愈；皮损消退面积为60%～90%为显效；皮损消退面积为30%～59%为有效；皮损消退面积为小于30%为无效[6]。

1.5 统计学方法 数据分析采用SPSS 22.0软件处理。除了描述性数据，定量资料若符合正态分布，以(均数±标准差)表示，若不符合，则以中位数和四分位间距(IQR)表示或百分比(频率)表示。

2 结果

2.1 儿童PP的亚型及临床特征 本研究共包括61例儿童PP，所有儿童PP及各亚型的临床特征如表1所示。儿童PP发病年龄中位数为9岁(IQR：4.13，11.63)，男童多于女童(1.9∶1)。25例(41%)患儿初次皮损表现为寻常型银屑病。59%的患儿发病前有明确的诱发因素，包括上呼吸道感染、药物减量或者自行停用、季节转换及劳累等，其中上呼吸道感染和药物减量或自行停用最常见。von Zumbusch发病年龄中位数最小(8岁)，APP发病年龄中位数最大(12岁)。除了PVP(0.67∶1)，其余各型男童比例均高于女童，且PVP中合并PV和有银屑病家族史比例明显高于其他类型，分别为73.3%和40.0%。相反，von Zumbusch有银屑病家族史的比例最小(11.4%)。儿童PP合并甲损害的比例为32.8%，类型主要包括点状凹陷、甲板浑浊、缺如等。2例(3.3%)患者伴有关节疼痛，但影像学检查排除关节型银屑病。

2.2 儿童PP亚型的治疗方案 儿童PP及各亚型治疗方案见表2。所有患儿入院后给予治疗银屑病的基础药物，伴有上呼吸道感染、扁桃体炎及怀疑有皮肤继发感染的患儿同时加用抗生素。高热患儿给予物理降温(温水擦浴、冰袋冷敷)，效果不佳者给予吲哚美辛栓。儿童PP的主要治疗方法为方案B(73.8%)，且B1是最主要的治疗方案(50.8%)。其中5例患儿(8.2%) 应用方案C，2例(3.3%)应用方案D。von Zumbusch中88.6%的患者应用方案B，方案B1占68.6%。此外，2例患者应用基础治疗和一线治疗药物效果不佳，加用生物制剂依那西普，病情明显好转。4例APP患者应用方案B且全部取得了理想的治疗效果。PVP患者中约一半(53.3%)的患者应用方案A，其余患者应用方案B，值得注意的是方案B2的比例(26.7%)高于方案B1(20%)。PEP患者方案B和方案C的应用比例相同(42.9%)，且方案C中全部应用方案C1。所有患儿根据具体情况配合补液、维持水电解质平衡及补充白蛋白等支持治疗。脓疱干涸后，全身形成较多痂壳及鳞屑，此时予以甘油浴，并外搽硅霜，以清洁、保湿。

表1 儿童PP及各亚型临床特征 n(%)

2.3 儿童PP各亚型治疗结果以及不良反应 所有PP患儿治疗效果均为痊愈或者显效，总有效率为100%，平均住院时间为19.34天。不良反应监测情况显示大部分患儿有不良反应，一般都是轻微和一过性的，剂量降低或停止治疗，不良反应可缓解或呈可逆性恢复。阿维A引起的最常见不良反应有皮肤干燥(58.3%，21/36)和瘙痒(36.1%，13/36)。此外，1(2.8%)例患儿出现口干、眼干，3(8.3%)例患儿出现肝功能异常，3(8.3%)例患儿出现血脂的轻微升高。13例患儿应用甲氨蝶呤，其中2(15.4%)例患儿出现肝功能异常，1(7.8%)例患儿出现白细胞下降。1(16.7%,1/6)例患儿在使用环孢素的过程中出现一过性的血压升高。

3 讨论

脓疱型银屑病是儿童银屑病中一种严重的特殊类型。国内外研究报道，男童发病多于女童，平均发病年龄为5～8岁[1,7]。本组资料显示男女比例为1.9∶1，平均发病年龄为8.12岁，略高于之前的文献报道，推测与PVP患者的数目较多有关。我们研究发现41%的患儿发生PP前表现为寻常型银屑病皮损，与Popadic[5]的报道相似。PP的诱发因素较多，包括感染、药物减量或自行停用、精神因素、接种疫苗和低钙血症等。本组资料中59%的患儿有明确的诱因，感染最常见，与国内文献报道相似[1]。

APP是儿童脓疱型银屑病最常见的类型[8]，本组资料仅4例患者为APP，可能因为APP病情相对较轻，部分患者并未入院治疗而未能统计在内。2007年国内儿童银屑病流行病学调查显示，儿童银屑病平均发病年龄10岁，男女比例1∶1.13，34.3%的患儿有银屑病家族史[3]。本组资料中PVP的发病年龄、性别比例以及家族史均与此结果接近，而与其他PP亚型存在较大差异。

由于缺乏随机对照试验和标准指南，儿童PP的治疗仍具有挑战性。维A酸类、环孢素、甲氨喋呤和依那西普是治疗儿童PP的一线药物，二线药物包括英夫利昔、阿达木单抗和UVB光疗[9]。阿维A能够调控角质形成细胞的增殖、分化及凋亡，且具有一定的免疫调节及抗炎作用。Chen等[6]回顾分析已报道的儿童GPP治疗病例，其中84.1%(90/107)的患者应用阿维A治疗。一系列病例报道表明，88%接受阿维A治疗3个月的GPP患儿有明显好转。临床研究发现阿维A在10 mg/d、25 mg/d、50 mg/d的使用剂量中，出现不良反应的机率分别为5%、9.5%和19%，疗效与不良反应均呈剂量依赖性，影响骨骼发育是其最严重的并发症[10]。因此在儿童PP的治疗中阿维A的推荐剂量为低于0.8 mg /(kg·d) ，但对长期使用阿维A治疗的儿童，应每年进行一次骨骼影像学检查和生长参数评估以监测骨骼发育情况。环孢素适用于治疗急性期的儿童PP,其推荐剂量为1～3 mg/(kg·d)。与阿维A、甲氨蝶呤相比，环孢素的长期副作用较少，但可能引起高血压以及肾功能改变，需严密监测。本研究中有1例患儿出现血压升高。低剂量甲氨蝶呤[0.2～0.4 mg/(kg·w]也是治疗儿童PP的有效药物，但禁用于2岁以下的儿童[11]。有人研究发现阿维A与甲氨蝶呤联合应用不仅能提高治疗银屑病的疗效，而且能够降低甲氨蝶呤相关的肝纤维化[12]。本研究中，部分患者,主要是PEP患者，单一疗法控制不佳者，我们采用阿维A联合甲氨蝶呤尽快控制病情，脓疱消退后，患者呈现红皮病状态，阿维A逐渐减量至停药。此外，1例von Zumbusch患儿给予阿维A联合环孢素治疗，在症状缓解后环孢素逐渐减量直至停药，单用阿维A维持治疗。这是由于环孢素起效快而阿维 A 起效慢，两者合用能减少环孢素用量并减少其不良反应[13]。近年来生物制剂的应用越来越广泛，在部分难治性儿童PP中取得了理想的治疗效果，但由于价格昂贵，限制了其广泛应用。本组资料所有PP患儿治疗效果均为痊愈或者显效，但各亚型的治疗方案存在差异。von Zumbusch型的主要治疗方法是一线治疗药物联合基础治疗，阿维A是主要的药物。APP型的治疗取决于患者的严重程度，部分患者应用外用药物可治愈[8]。本研究中APP患者的治疗方案与von Zumbusch相似，考虑可能因为入院治疗的APP病情相对较重。PVP患者病情局限，主要应用基础治疗药物，严重者可联合一线治疗药物。PEP患者病情严重，大部分患者的治疗方案是首先使用阿维A和基础治疗，待患者脓疱消退后阿维A逐渐减量并加用甲氨蝶呤。此外还有2例患者因使用阿维A、环孢素及甲氨蝶呤后效果均不理想，选择生物制剂依那西普。

儿童PP各亚型的临床特征及治疗方案存在差异，正确的分型有助于选择合理的治疗方案。当然，本研究纳入的病例数有限，且缺乏多中心临床试验，其临床价值有待进一步探讨。