尼可地尔对PCI术中慢/无复流的STEMI患者心肌保护及并发症预防作用研究

2019-04-04吴晓鹏陈文博黄莉王崇振王选琦

中国循证心血管医学杂志 2019年1期

吴晓鹏，陈文博，黄莉，王崇振，王选琦

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是极具危害性的心血管疾病，与不稳定型心绞痛（UA）和非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI）统称为急性冠脉综合征，冠状动脉（冠脉）斑块损伤破裂引起急性闭塞性血栓是其主要病理基础[1]，可导致心律失常、低血压和休克、心力衰竭甚至猝死等严重并发症，具有极高病死率，是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）致死的重要原因。研究证实[2]，及时诊断并尽早恢复缺血心肌血液灌注，挽救濒死的心肌，避免梗死灶扩大，是降低并发症和挽救患者生命的关键所在。经皮冠状动脉介入术（PCI）是治疗STEMI的革命性技术，是重建狭窄或阻塞血管血运的最有效方法，相比传统药物对恢复缺血心肌再灌注更为迅速，且预后改善效果更好。但随着PCI广泛推广应用，国内外研究表明[3]，重建冠脉血运并非完全等同于恢复血流灌注，实际临床中约有10%~30%患者术中可出现慢/无复流现象，严重影响患者治疗及预后质量。术中慢/无复流是指狭窄或阻塞冠脉已获得完全再通，而微循环血流未得到恢复，缺血心肌组织得不到有效灌注的现象，被认为是预测不良心血管事件的独立危险因子，已成为临床所面临的重点和难点问题。虽目前关于PCI中慢/无复流报道较多，但其具体病因和发病机制仍未明确，且目前尚无特效防治手段[4]。尼可地尔是具有硝酸酯样特性的ATP敏感的钾通道开放剂，具有扩张冠状动脉、增加灌注的作用，国内外已有将其用于PCI治疗中的报道，并证实其能显著降低术中慢/无复流发生[5]，降低不良心血管事件发生，但就其对PCI中慢/无复流患者术后恢复影响报道较少，因此本研究笔者就展开报道，旨在为临床提供指导。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组研究对象选取陕西省第四人民医院心血管内科于2015年10月~2017年6月间收治的PCI中慢/无复流的STEMI患者108例，纳入标准[6]：①均符合中华医学会心血管病分会关于STEMI相关诊断标准；②均符合PCI适应征，且均于发病后12 h内成功接受治疗；③急诊PCI中均出现慢/无复流，即前向TIMI血流分级：0~2级；④均自愿参加本次研究并签署知情同意书，同时临床资料完整。排除标准：①UA或NSTEMI患者；②合并心源性休克、心脏瓣膜病、机械性并发症等患者；③合并恶性肿瘤、肝肾功能不全、自身免疫性疾病者；④近3个月内曾接受大型外科手术、严重外伤或脑血管意外事件者；⑤对尼可地尔用药过敏者。采用随机数字法将其分为对照组和观察组，每组各54例。两组患者在性别、年龄、TIMI血流分级、病变部位及合并症等基线资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

1.2 方法两组患者PCI后均给予冠心病常规二级预防药物治疗，包括氯吡格雷、阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂及他汀类药物治疗，观察组患者在此基础上，术后口服尼可地尔（H20150023，5 mg）治疗，剂量：5 mg/次、3/d。两组患者均连续治疗30 d。

1.3 观察指标 ①比较两组患者PCI后即刻、72 h及30 d的梗死相关导联抬高ST段回落≥50%比例；②比较两组患者PCI前和后12 h、24 h的血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌钙蛋白I（cTnI）水平；③比较两组患者PCI前和后7 d、30 d的脑钠肽（BNP）水平和左室舒张末内径（LVEDD）、左室收缩末内径（LVESD）及左室射血分数（LVEF）水平；④比较两组患者术后30 d内的恶性心律失常、严重心力衰竭、心肌梗死复发、猝死等不良心血管事件发生率。

1.4 检测方法采用18导联心电图检查患者PCI后梗死相关导联抬高ST段回落≥50%情况，同时采用APOGEE800型彩色多普勒诊断仪行超声心动图测量患者PCI后LVEDD、LVESD及LVEF值。抽取患者PCI前后各时间点的外周空腹血5 ml，经3000 r/min离心10 min，提取出血清后保存于-70℃冰箱待测，采用免疫荧光法检测血清CK-MB和cTnI水平，采用免疫放射分析法检测血浆BNP水平，试剂盒均由齐一生物科技（上海）有限公司提供，严格参考操作说明书进行。

1.5 统计学方法所有数据均采用SPSS 21.0统计学软件分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间均数的比较采用t检验。计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线资料比较两组患者在性别、年龄、TIMI血流分级、病变部位及合并症等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

2.2 两组患者术后不同时间点的梗死相关导联抬高ST段回落≥50%比例比较观察组患者PCI后即刻、72 h、30 d的梗死相关导联抬高ST段回落≥50%比例均明显高于对照组（P＜0.05，表2）。

2.3 两组患者PCI前后的血清心肌损伤标志物水平比较两组患者PCI前和后12 h的血清CK-MB和cTnI水平比较均无明显差异（P＞0.05）；PCI后24 h，观察组患者的血清CK-MB和cTnI水平均明显低于对照组（P＜0.01，表3）。

2.3 两组患者PCI前后的BNP及心脏结构和功能指标比较两组患者PCI前和后7 d的血浆BNP水平和LVEDD、LVESD及LVEF值比较均无明显差异（P＞0.05）；PCI后30 d，观察组患者的血浆BNP水平和LVEDD、LVESD值均明显低于对照组（P＜0.01），LVEF值均明显高于对照组（P＜0.01，表4）。

表1 两组患者的基线资料比较

表2 两组患者术后不同时间点的梗死相关导联抬高ST段回落≥50%比例比较

表3 两组患者PCI术前后的血清心肌损伤标志物水平比较

2.4 两组患者术后30 d内不良心血管事件发生率比较观察组患者术后30 d内的恶性心律失常、严重心力衰竭、心肌梗死复发等发生率均明显低于对照组（P＜0.05，表5）。

3 讨论

急诊PCI是治疗STEMI的革命性医疗技术，被认为是恢复狭窄或阻塞血管血运的最有效方法，相比传统药物更为迅速，为患者抢救赢取宝贵时间，直接提高其预后效果。但PCI治疗成功关键不仅需开通闭塞血管，更需恢复冠脉有效循环功能，保证心肌充分血流灌注，以避免术中慢/无复流所致的缺血-再灌注损伤[7]。心肌声学造影检查发现，PCI实际临床操作过程中，多达10%~30%患者成功重建血管后，心肌仍未得到有效血流灌注，出现慢/无复流现象，表现出造影剂停滞，以及心电图ST段未回落、持续胸痛等，最终加重心肌损伤，左心室出现病理性扩张，造成心功能持续恶化，极大降低其治疗和预后效果[8]。PCI中慢/无复流确切病理机制目前尚未明确，主要考虑与微血管内皮损伤、氧化应激、细胞钙超载、炎症反应以及微血管痉挛和栓塞等因素有关，且并证实为预测恶性心律失常、心力衰竭、心源性猝死等不良心血管事件的重要因素，并可作为心功能不全、左室重构的独立预测因子[9]。因此，如何避免及治疗PCI中慢/无复流，提高心肌有效血流灌注水平意义重大，但因其病因及发病机制较为复杂，且机械操作治疗尚存在诸多未知，辅助性药物治疗仍是其首选治疗措施。

既往研究证实[10]，给予冠脉内注射硝酸甘油、维拉帕米、腺苷及硝普钠等药物，能明显降低PCI中慢/无复流发生率，提高冠脉TIMI血流分级，增加心肌血流灌注，促进心功能恢复，其中单用硝酸甘油或是联合维拉帕米是最经典的预防无复流方法，但因其存在头痛、血压降低及心律失常等毒副反应，极大限制其临床应用[11]。尼可地尔是一种硝酸酯类特性的ATP敏感的钾通道开放剂，具有扩张冠脉、减轻心脏前后负荷、提高冠脉血流灌注等作用，其冠脉内注射能降低STEMI患者PCI中慢/无复流发生风险已得到证实[13]，能有效改善心肌微循环，促进心肌功能恢复，降低不良心血管事件发生，但就其术后口服是否能改善PCI术中慢/无复流患者心肌微循环，目前还鲜有文献报道。药理学研究表明[13]，尼可地尔具有独特的双重扩血管机制，一方面可发挥类硝酸酯样作用，其代谢产物能激活血管平滑肌细胞中鸟苷酸环化酶，提高胞质内环鸟苷酸（cGMP）含量，从而达到强效扩张冠脉大血管和减轻心脏前后负荷效果；另一方面能促进血管平滑肌上K+-ATP通道开放，抑制肌膜上Ca2+释放而减少钙超载，使胞内Ca2+含量减少，达到扩外周动脉和冠脉微血管，并能减轻微血管阻力作用，最终改善心肌微循环。且尼可地尔自身对血压、心率影响较轻，能避免心律失常等并发症发生，易于被医师和患者接受。研究还发现[14,15]，尼可地尔代谢产物一氧化氮（NO）能抑制内皮细胞凋亡和机体氧化反应，减少氧自由基生成，并能抑制中性粒细胞激活和炎症反应，降低心肌微血管阻力，最终改善心肌缺血区域微循环，气道心肌保护作用。本研究结果显示，观察组患者治疗后的血清CK-MB和cTnI水平均明显低于对照组，PCI后30 d，观察组的血浆BNP水平和LVEDD、LVESD值均明显低于对照组，LVEF值均明显高于对照组，提示尼可地尔同样能减轻PCI中慢/无复流STEMI患者心肌损伤，促进心脏结构及功能恢复。同时观察组患者术后即刻、72 h、30 d的梗死相关导联抬高ST段回落≥50%比例均明显高于对照组，考虑与尼可地尔减轻心肌过氧化损伤和抑制交感神经兴奋作用密切相关[16]。同时观察组患者术后30 d内的恶性心律失常、严重心力衰竭等不良心血管事件发生明显低于对照组，与其对心肌保护和促进心脏结构及功能恢复，从而降低因心肌损伤所致的不良心血管事件发生。