脂蛋白a与急性心肌梗死相关性及冠状动脉病变程度及范围的研究

王虹璎，赵红，孙占京，崔灿，顾定伟

急性心肌梗死（AMI）是一种多因子共同作 用疾病，其发病机制复杂，生活方式、个体遗传背景和环境风险因素均对其有影响，炎症反应的改变与动脉粥样硬化的发病机制有关[1]。目前公认Lp（a）为冠心病（CHD）的独立危险因素[2]，有研究证实随着Lp（a）升高，心肌梗死危险增加，且Lp（a）与AMI病变支数及严重程度呈正相关[3]；高血清水平的Lp（a）与AMI患者的长期不良反应有显著的相关性，特别是在高Killip分级患者中[4]。然而，亦有研究不认同上述观点[5,6]。关于Lp（a）与AMI患者冠状动脉（冠脉）病变程度的研究相对较少，尚未形成定论，本研究选取了206例冠心病患者，目的在于探讨Lp（a）与AMI发生的相关性及冠脉病变程度及范围的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择华北理工大学附属医院2017年7月~2018年4月因胸痛怀疑或确诊心绞痛或急性心肌梗死入院，并行冠状动脉造影检查的患者206例，其中男性132例，女性74例，年龄（30~84）岁。入选患者详细询问一般资料及查体，明确有无高血压、糖尿病等伴随疾病。排除重度心力衰竭、心肌病、严重肝肾功能不全、肾病综合征、感染、肿瘤、自身免疫性疾病及近期有手术和创伤者等。

1.2 分组 将入选患者分为心绞痛组（100例，AP组）和急性心肌梗死组（106例，AMI组），依据冠脉造影结果将AMI组分为单支血管病变组（8例）、双支血管病变组（33例）、三支血管病变组（65例）。研究证实300 mg/L为人体Lp（a）阈值，Lp（a）＞300 mg/L患CHD的危险性较Lp（a）＜300 mg/L者高1.75倍[7]，依据Lp（a）分为低Lp（a）组（Lp（a）＜300 mg/L），高Lp（a）组（Lp（a）＞300mg/L）2亚组。

1.3 诊断标准 心绞痛入选标准根据入院有胸痛、胸闷等症状，心电图可有ST段下移（≥0.01 mV），冠脉造影结果冠脉狭窄≥50%即可诊断。AMI的诊断符合2012年ESC/AHA/WHF/ACCF第3版心肌梗死定义[8]，需要持续超过30 min的典型胸痛，典型的心电图变化和血清心肌坏死标志物水平增加至少3倍于正常上限制或肌钙蛋白T大于0.10 ng/ml。

1.4 检测方法 入院后急查血检测Lp（a）、总胆固醇 （TC）、三酰甘油 （TG）、高密度脂蛋白胆固醇 （HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等生化指标。冠脉造影由我院经验丰富的专业医师依据Judkins法经桡动脉或股动脉入路，并对造影结果进行Gensini评分[9]：冠状动脉狭窄程度评分：狭窄1%~25%评 1分，狭窄26%~50%评2分，狭窄51%~75%评4分，狭窄76%~90%评8分，狭窄91%~99%评16分，狭窄100%评32分；冠脉狭窄部位评分，LM（左主干）为5 分，LAD（前降支）近端2.5分，中段1.5分，远段1分，第一对角支1分，第二对角支0.5分，LCX （回旋支）近段2.5分，中段及远段1分，RCA（右冠状动脉）近中远均为1分，其他分支0.5分；各冠脉狭窄程度评分与狭窄部位评分的乘积总和为Gensini评分。

1.5 统计学处理 应用SPSS 22.0统计学软件，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，计数资料采用百分比或率表示，组间比较采用χ2检验，血浆LP（a）与Gensini评分相关性采用Pearson相关分析，多因素分析采用Logistic回归分析及多元逐步回归分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间一般资料比较 AP组及AMI组在年龄、性别、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒、体质指数、TG、TC、LDL-C方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组在高血压、HDL-C、Lp（a）方面比较，AMI组高血压比例较AP组高，HDL-C水平低于AP组，Lp（a）水平高于AP组，差异有统计学意义（P＜0.05），（表1）。

2.2 AMI的多因素分析 经过Logistic回归分析，AMI与高血压呈正相关（r=0.919，P=0.004），与吸烟呈正相关（r=0.799，P=0.033），与Lp（a）呈正相关（r=0.011，P=0.000），与HDL-C呈负相关（r=-1.848，P=0.037），提示高血压、吸烟、Lp（a）为AMI的危险因素，HDL-C为AMI的保护因素（表2）。

2.3 LP（a）与AMI病变范围关系 三支血管病变组LP（a）水平高于单支、双支血管病变组，但双支血管病变组LP（a）水平低于单支血管病变组，差异无统计学差异（P＞0.05）（表3）。

2.4 LP（a）与AMI冠脉病变程度关系 高LP（a）组Gensini评分高于低LP（a）组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表1 两组间一般资料、血脂指标及Lp（a）的比较（±s）

表1 两组间一般资料、血脂指标及Lp（a）的比较（±s）

注：TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；Lp（a）：脂蛋白a；AMI：急性心肌梗死；AP：心绞痛

临床指标 AMI组（n=106）AP组（n=100）χ2/t P值年龄（岁） 60.69±9.85 61.29±9.09 -0.447 0.655男性（n，%） 71（66.7） 61（61） 0.800 0.371高血压（n，%） 78（73.6） 55(55) 7.7680.005糖尿病（n，%） 30（28.3） 20（20） 1.929 0.165高脂血症（n，%） 53（50） 42（42） 1.325 0.250吸烟（n，%） 53（50） 39（39） 2.519 0.112饮酒（n，%） 35（33） 34（34） 0.022 0.881体质指数（kg/m2） 25.61±3.20 25.81±3.55 -0.430 0.668 TG（mmol/L） 2.03±1.98 1.97±1.46 0.225 0.822 TC（mmol/L） 4.95±1.21 4.64±1.16 1.918 0.056 HDL-C（mmol/L） 1.14±0.23 1.23±0.31 -2.224 0.027 LDL-C（mmol/L） 3.39±1.44 6.47±35.61 -0.890 0.375 Lp（a）（mg/L） 332.67±228.33125.41±90.76 8.467 0.000

表2 AMI的多因素分析

2.5 血浆LP（a）与Gensini评分相关性分析 经Pearson相关分析得出结果，血浆LP（a）与Gensini评分呈正相关（r=0.392，P＜0.01）。

2.6 多元逐步回归分析 因变量为Gensini评分，自变量为其余指标进行多元逐步回归分析，LP（a）进入回归方程（表5）。

3 讨论

1963年LP（a）被Berg[10]首次发现并提出为人类的一种基因特征，在生命的第一年就被充分表达了，是一种特殊的血浆脂蛋白，富含胆固醇，由载脂蛋白（a）[Apo（a）]通过二硫键与含载脂蛋白APOB-100的低密度脂蛋白共价结合，与遗传基因相关，与年龄、性别、饮食、体重、激素水平、体育锻炼和降脂药物无关[11]。到目前为止，在人类、大猿、旧世界猴子和刺猬中都发现了Lp（a），但在其他物种中却没有发现，在人类中，不同个体的Lp（a）的血浆水平各不相同，可波动于0~1000 mg/L，但个体间的血浆浓度相对恒定，300 mg/L通常被定义为阈值。目前认为血浆Lp（a）在肝脏合成，并于肝脏、肾脏完成代谢，其血浆浓度不受代谢途径影响[12]。

AMI是由于冠状动脉破裂斑块表面闭塞性血栓形成引起的血流供应阻断而出现一过性或持续性心肌缺血、坏死，进而导致严重的血流动力学障碍，而LP（a）可致斑块不稳定，加快血栓形成，与AMI发生密切相关[13]。在AMI患者中，高血浆LP（a）患者血小板蛋白磷酸化反应明显增快，膜蛋白激酶C活性增高，可通过激活血小板而促进血栓形成[14]。众所周知，脂蛋白（a）通过与细胞外基质成分结合而优先保留在动脉壁中，并将LDL-C与损伤血管壁结合起来，通过促进或加速血管损伤部位的修复或愈合，可以为人类进化提供优势。但由于闭塞性血栓形成会发生灾难性的动脉粥样硬化后遗症[15]。由于Apo（a）和纤溶酶原（PLG）的结构同源性，可加速纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）的合成，结合纤维蛋白原溶解酶原，阻止纤溶酶原激活，抑制其溶栓活性[16]并且改变血浆中纤维蛋白的网状结构，通透性下降，直接或间接的导致血凝块的溶解受抑制[17]，进而Lp（a）被认为血栓形成的标志。据报道，Lp（a）的值相对稳定，直到AMI后第3 d，它作为急性期反应增加，在第14 d的浓度有更大的变化[18]。在先前的研究中，Lp（a）的升高可能是由于梗死本身的急性相反应而产生的。在本研究中，从症状开始到冠脉病变的时间间隔至少在AMI后的12 h内，因此，将Lp（a）作为急性期反应物的急性升高可以排除在外[19]。

之前的研究支持目前结果[18]，在动物模型中，Lp（a）显著减少了内源性溶栓或药物溶栓作用。Lp（a）水平是在AMI早期阶段的梗塞相关动脉的预测因子。与那些在AMI早期阶段与梗死相关动脉自发性重新形成的患者相比，持续性阻塞患者的Lp（a）水平明显更高。本研究通过AP组和AMI组间Lp(a)的比较，证实高水平的Lp（a）易发生AMI，AMI患者中血浆Lp（a）＞300 mmol/L组冠脉病变程度明显重于Lp（a）＜300 mmol/L组，经过相关性及回归分析示LP（a）独立于高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒等，与Gensini评分线性正相关，血浆Lp（a）水平可作为危险因素预测AMI患者冠脉病变严重程度。但AMI组患者不同血管病变组间Lp（a）水平差异无统计学意义，证实Lp（a）和AMI病变的严重程度之间存在显著的关系，但与AMI病变范围没有关系。考虑到Gensini评分系统的特点，完全或近乎完全闭塞狭窄病变得分较高，这些结果有可能是意料之中。通过AP组与AMI组间一般资料比较，AMI组HDL-C较AP组明显降低，提示HDL-C不仅仅为冠心病的保护因素，亦为AMI的保护因素，这一结果与Maher等[20]认为低水平HDL-C增加心血管事件发生率结果相一致，其影响与高Lp（a）有关。本研究还得出结论高血压为AMI的危险因素，分析原因可能为血压一过性或持续性增高，尤其血压波动对血管内皮损害极大，致斑块不稳定，加速血小板聚集及血栓形成。吸烟有害健康，具体到疾病研究，有报导[21]指出有吸烟史者AMI发生率明显高于无吸烟史者，事实证明高血压合并吸烟史者更易发生心血管事件。由于本研究采用的是回顾性病例对照研究，样本量偏小，关于高血压、吸烟、HDL-C与AMI之间相关性研究，有待广大学者进一步证实。

表3 AMI组冠脉病变支数与LP（a）水平比较（±s）

表3 AMI组冠脉病变支数与LP（a）水平比较（±s）

注：与三支血管病变组比较，aP＞0.05；与双支血管病变组比较，bP＞0.05

组别 单支血管病变组（n=8） 双支血管病变组（n=33） 三支血管病变组（n=65） F值 P值LP（a）（mmol/L） 303.13±166.45ab 281.97±170.26a 362.05±256.31 1.430 0.244

表4 LP（a）高低组间Gensini评分比较（±s）

表4 LP（a）高低组间Gensini评分比较（±s）

组别 高 LP（a）组（n=45）低 LP（a）组（n=61）t值 P值

表5 Gensini评分多元逐步回归分析

综上所述，血浆Lp（a）水平可作为危险因素预测AMI发生及冠脉病变的严重程度，可提前对高Lp（a）水平的患者进行早期药物干预，预防冠脉血栓形成，达到减少心血管事件发生率的效果。缺血性事件可能不是一个即时的过程，在心肌梗塞和/或血栓形成之前，有相当长的时间间隔，直到AMI开始，大约至少3 d[22]，由于Lp（a）水平在个体的生命周期中被认为是相对稳定的，所以在距离梗塞更远的时候，Lp（a）的额外抽样可能有助于验证当前的结果。