维生素D水平、左房容积指数与阵发性房颤患者射频消融术后复发的相关性研究

胡晓，谷阳，蒙涛，严山，张喜文，徐海燕

心房颤动（房颤）是临床中常见的心律失常。房颤使缺血性卒中、心力衰竭和死亡率的风险增加，严重影响了人们的生活质量[1]。目前，肺静脉电隔离的射频消融术正在成为治疗房颤的一种有效手段，但仍有一部分患者在随访中出现复发[2]。虽然房颤的病理生理机制还不是非常明确，但房颤的发生与发展与心房肌纤维的减少，心房纤维化与心房扩大有密切关联。心房扩大与心房组织的电重构、结构重构相关。过度的氧化应激、炎症因子激活、肾素-血管紧张素（RAAS）系统的激活参与了心房纤维化的进展，进而使心房扩大[3]。

维生素D（vitD）除了在骨骼代谢中起到重要作用外，还对维持人体的各种器官的生理功能有着重大影响。通常以血清25-羟维生素D[25（OH）D]来评估体内的维生素D含量[4]。vitD调节RAAS系统并参与炎症、氧化应激。更有研究发现，vitD受体存在于心脏的肌细胞和成纤维细胞中，并且介导心脏重塑的过程[5]。因此我们假设，低水平的vitD可能与心房纤维化、心房扩大相关。目前，vitD水平与房颤的发生风险尚存在争论[6,7]。尚未有研究表明血清vitD水平与左房大小及阵发性房颤患者射频消融术后复发是否存在关联。因此本研究旨在探讨血清vitD水平与心房大小的关系，以及血清vitD水平是否可以成为阵发性房颤射频消融术后复发的预测指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2014年3月~2016年6月于南京医科大学附属常州第二医院行射频消融术的54例阵发性房颤患者。依据左房容积指数（LAVI）大小分为LAVI≤34 ml/m2组38例和LAVI＞34 ml/m2组16例。纳入标准：①有症状的阵发性房颤， 阵发性房颤定义为症状持续时间≤7 d；②使用多种抗心律失常药物治疗失败。排除标准：①持续性或永久性房颤；②有结构性心脏病、中-重度瓣膜病、左房血栓、左房前后径＞ 55 mm；③合并甲状腺或甲状旁腺疾病；④患者正在服用钙剂或vitD制剂；⑤合并冠心病、脑血管病、慢性肝病或肾脏疾病、全身/局部炎性或感染性疾病，有抗凝禁忌症患者。治疗方案经本院医学伦理委员会批准， 所有患者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 术前准备 所有患者术前均行超声心动图检查，并行经食道超声排除左房血栓。使用华法林有效抗凝4周，维持国际标准化比值（INR）为2.0-3.0。术前3 d改低分子肝素抗凝。抽取患者术前空腹静脉血进行分析，且在术后1周及6个月再次抽取进行分析。血清在-80℃保存。用直接酶联法测定血浆25-羟维生素D水平。

1.2.2 手术方法与随访 在左房三维重建标测下行环肺静脉隔离消融。必要时加线性消融与左房复杂碎裂电位消融。所有患者术后给予持续心电监护及行24 h动态心电图检查。术后即刻及24 h行经胸超声心动图检查以排除心包积液。4~6 h后开始口服华法林，并且使用低分子肝素皮下注射桥接，直至国际标准化比值（INR）为2.0~3.0。术后3个月患者仍服用射频消融术前服用的抗心律失常药物，分别在术后3、6、12个月时来院进行随访，以后改为每半年一次。由心脏专科医师进行评估，并行12导联心电图检查和24 h动态心电图检查。

1.2.3 复发判断标准 所有患者均成功行肺静脉电隔离。术后前3个月为房颤复发的空白期。房颤复发定义为3个月后为心电图或是24 h动态心电图监测到超过30 s的房性心律失常。

1.3 观察指标 包括性别、体质指数（BMI）、酒精摄入量、询问所有受试者的年龄、体重、身高、体育活动量（锻炼、工作或休闲时间上花费时间），当前吸烟习惯和阳光照射（平均每天在太阳下的时间）、25（OH）D、C反应蛋白（CRP）等。

1.4 数据分析 使用SPSS 17.0统计软件进行统计分析。定量资料以平均值±标准差进行统计描述，行正态性检验及方差齐性检验。正态性数据采用t检验，非正态性数据采用秩和检验。计数资料采用率表示，组间比较采用卡方检验。房颤复发的独立预测因子采用二项Logistic回归分析。vitD水平与LAVI的关系采用斯皮尔曼相关分析。所有数据资料均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同LAVI患者的临床特征比较 根据LAVI大小分为LAVI≤34 ml/m2组38例和LAVI＞34 ml/m2组16例。比较发现，年龄、房颤病程、左房前后径（LAD）、甲状旁腺激素（IPTH）、CRP在LAVI＞34 ml/m2组数值都更大，而25（OH）D的数值更低，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.2 将年龄、房颤病程、LAD、IPTH、CRP、25（OH）D进行多因素非条件Logistic回归分析 结果表明，25（OH）D为LAVI的独立危险因素（表2）。

2.3 房颤复发患者的临床特征 经过（15.6±2.5）个月的随访，在消融 3个月的空白期后，19例（35.2%）患者出现复发，据此将 54例房颤患者按照术后是否复发分为复发组19例与未复发组35例。年龄、房颤病程、IPTH、CRP、LAVI在复发组相比未复发组都更高，而25（OH）D则更低，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

2.4 房颤复发的预测因素 将年龄、房颤病程、IPTH、CRP、LAVI、25（OH）D进行多因素非条件 Logistic回归分析，结果表明， LAVI和CRP为房颤射频消融术后复发的独立危险因素 （P＜0.05）（表4）。

2.5 25（OH）D与LAVI相关性分析 对25（OH）D与LAVI进行相关性分析，两者呈负相关，Pearson相关系数为-0.588，P＜0.001。

3 讨论

本研究通过对房颤患者的随访，主要有以下发现：①房颤患者的25（OH）D水平与LAVI呈负相关，LAVI大的患者，25（OH）D水平越低。②多因素回归分析显示，只有25（OH）D与LAVI呈相关性。③复发组与未复发组比较，发现LAVI（OR=7.672，95%CI：1.361~43.243，P=0.021）和CRP（OR=1.928，95%CI：1.050~3.543，P=0.034）为房颤射频消融术后复发的独立危险因素 （P＜0.05），对25（OH）D与LAVI进行相关性分析，两者呈负相关，Pearson相关系数为-0.588，P＜0.001。

表1 两组不同LAVI患者临床特征比较[（±s），n（%）]

表1 两组不同LAVI患者临床特征比较[（±s），n（%）]

注：BMI：体质指数；LVEF：左室射血分数；LAD：左房前后径；LDL：低密度脂蛋白；IPTH：甲状旁腺激素；Calcium：血清钙；LAVI：左房容积指数

指标 LAVI≤34 ml/m2 （38例）LAVI＞34 ml/m2（16例）χ2/t值 P值年龄（岁） 51.47±5.6855.31±6.252.2010.032男性 23（60.5） 10（62.5） 0.0180.892吸烟史 10（26.3） 8（50） 2.8420.092饮酒史 12（31.6） 6（37.5） 0.1780.673锻炼 ＜15 min/d 10（26.3） 3（18.7） 0.4940.781 15~30 min/d 20（52.6） 10（62.5） - -＞30 min/d 8（21.1） 3（18.8） - -BMI（kg/m2） 24.94±2.6726.37±2.001.9200.060晒太阳时间（h/周） 2.24±0.94 2.25±0.770.0490.961房颤病程（月） 33.32±8.3250.56±13.504.7450.000 LVEF（%） 66.05±3.7366.13±3.400.0670.947 LAD（mm） 37.68±2.4939.25±2.322.1480.036 LDL（mmol/l） 3.02±0.41 3.19±0.301.5280.133胆固醇（mmol/l） 4.87±0.59 4.93±0.530.3170.752 25（OH）D（ng/ml） 25.89±4.3016.69±5.036.8520.000 IPTH（pg/ml） 37.66±5.0743.13±5.493.5300.001 Calcium （mg/dl） 2.47±0.27 2.49±0.240.2560.799 CRP（mg/L） 9.08±3.00 14.75±4.505.4510.000

表2 多因素非条件Logistic回归分析

表3 房颤复发与未复发组比较[（±s），n（%）]

表3 房颤复发与未复发组比较[（±s），n（%）]

注：BMI：体质指数；LVEF：左室射血分数；LAD：左房前后径； LDL：低密度脂蛋白；IPTH：甲状旁腺激素； LAVI：左房容积指数

指标 未复发（35例）复发（19例）χ2/t值 P值年龄（岁） 51.20±5.6955.21±5.992.4270.019男性 21（60） 12（63.2） 0.0520.820吸烟史 9（25.7） 9（47.4） 2.5980.107饮酒史 10（28.6） 8（42.1） 1.0150.314锻炼 ＜15 min/d 8（22.9） 5（26.3） 0.3920.822 15~30 min/d 19（52.3） 11（57.9） - -＞30 min/d 8（22.9） 3（15.8） - -BMI（kg/m2） 25.17±2.5925.74±2.510.7730.443晒太阳时间（h/周） 2.29±0.962.16±0.760.5010.618房颤病程（月） 33.46±8.5247.58±14.373.9250.001 LVEF（%） 65.89±3.8366.42±3.240.5170.607 LAD（mm） 37.33±2.5738.84±2.361.5040.139 LDL（mmol/l） 3.03±0.423.15±0.321.0710.289胆固醇（mmol/l） 4.91±0.59 4.84±0.530.4770.636 25（OH）D（ng/ml） 25.57±4.2818.74±6.724.0120.000 IPTH（pg/ml） 37.74±5.2842.10±5.582.8440.006 Calcium Calcium （mg/dl） 2.48±0.282.48±0.23 0.0140.989 CRP（mg/L） 8.77±2.9114.42±4.195.8230.000 LAVI （ml/m2） 31.97±1.4035.32±1.578.0300.000

表4 多因素非条件Logistic回归分析

炎症反应和氧化应激亦参与了房颤的发生、维持。既往刘明等[8]发现，Hcy（血清同型半胱氨酸）作为一种氧化应激标志物，其参与了房颤的发生、发展、维持、预后及复发。张涛等[9]研究发现，阵发性房颤患者射频消融术前外周血NLR（中性粒细胞/淋巴细胞比值）水平与术后房颤的复发密切相关，且高NLR水平是术后房颤复发的独立预测因素。而如今，vitD作为一个新的心血管疾病预后标志物，除了在维持矿物质稳态和骨骼健康中起关键作用外，同样作用于骨骼外组织，包括心血管系统[10]。本研究发现了低水平的25（OH）D水平与阵发性房颤患者LAVI增大相关，而LAVI为房颤射频消融术后复发的独立危险因素。

vitD代谢物，如25（OH）D和1，25（OH）D通过结合细胞内受体起作用。表明vitD受体也存在心肌细胞中，血管平滑肌细胞和内皮细胞中[11]。vitD介导氧化应激、调节RAAS系统活性、维持体内钙稳态，心肌细胞上的vitD受体有抗氧化性能，可减少心房的活性氧簇（ROS）水平，减少心房组织炎症的反应和药物性心律失常基质的形成，参与房颤病理生理过程。vitD代谢物通过内分泌、自分泌和旁分泌途径发挥作用，并且能够调节血管内皮细胞功能、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性和血管、心肌的重塑。尽管有数据揭示了vitD与一些心血管疾病如冠心病，高血压、左心室肥厚存在密切联系[10]，但vitD水平和心律失常，特别是房颤的关系尚不清楚。甚至一些研究得出的结果是矛盾的[12,13]。

房颤的发展经历了心房肌细胞的电重构、结构重构，进而使得心房扩大。RAAS系统中的血管紧张素Ⅱ、醛固酮、转化生长因子等通过增殖、促炎性反应、促纤维化作用参与了心房的重塑过程[14,15]。这些神经激素和细胞相互作用使得心房结构重塑而致心律失常的发生。相关研究已证明vitD的主要代谢物1，25-（OH）D是RAAS[16]和炎症反应过程的负性调节因子[17]。此外，vitD受体也存在于心肌细胞和成纤维细胞中[18]。许多动物研究证实，vitD受体在介导心肌细胞肥厚中起重要作用，尽管心脏纤维化的调控机制尚不完全清楚[3,19]。由于vitD、RAAS和炎症之间的潜在联系，因此我们推断 vitD可能与左房重构和房颤射频消融后复发相关。Chen等[20]的研究纳入了162例非瓣膜房颤患者，发现25（OH）D水平与LAD和hsCRP水平呈负相关，并证实了vitD缺乏和左房的结构重塑和炎症显著相关。在一项动物研究中，Hanafy等[21]研究发现1，25（OH）D对兔子的左房有直接的电生理效应，可预防或终止房颤。

本文不足之处：首先，我们的结论为单中心研究所得，仅包括了阵发性房颤的患者，不能被应用到所有类型的房颤患者。其次，尽管对患者术后的随访及复发症状的检测进行了严格的控制，但是无症状性房颤复发的检测仍然非常困难。因此，我们可能低估了真实的房颤复发率。

总之，低水平的血清25（OH）D与阵发性房颤患者LAVI增大显著相关，这可能与射频消融后房颤复发的病理生理学有关。25（OH）D作为常规检查项目，临床容易获取，评估方法较为简便。因此25（OH）D或许可以成为临床上筛选房颤射频后高复发风险患者的一个指标。但仍需要进一步的大规模研究来阐明vitD水平和LAVI大小以及房颤射频消融术后复发的确切作用。