一例胆汁淤积型药物性肝损伤患者的病因分析与药学监护

胡姗姗，石卫峰，戚晨冬，李 琴，范国荣，顾圣莹

0 引言

药物性肝损伤(Drug-induced liver injury，DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。DILI涉及的药物范围广泛，临床表现类型多变，迄今缺乏客观、特异的诊断指标，使DILI的诊断和治疗尤为困难[1]，因此，临床药师在DILI的预防或治疗中有很大的发挥空间，本文通过1例临床药师参与的胆汁淤积型DILI患者的病因分析和药学监护，探讨临床药师在参与临床药物治疗中发挥的作用。

1 病例报告

患者，男，41岁，于2017年12月19日无明显诱因下出现尿色深黄如浓茶水样，皮肤、巩膜黄染，无发热、无腹痛、无呕吐，12月21日查肝功能示血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)142.3 U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)56.4 U/L，碱性磷酸酶(ALP)258 U/L，血清γ谷氨酰基转移酶(GGT)193.9 U/L,总胆红素(DBIT)186.0 μmol/L，直接胆红素(DBIL)143.0 μmol/L。29日检测铜蓝蛋白、肝炎病毒、EB病毒以及巨细胞病毒标志物及自身抗体均为阴性，甲胎蛋白、癌胚抗原及CA199均正常；MRCP检查示肝内外胆管未见扩张；CT示肝脏无明显异常；既往无肝脏和胆道病史，每年体检肝功能检查结果均无异常值；无吸烟、饮酒史及毒物接触史；否认食物及药物过敏史。询问患者用药史，知患者于2017年12月10日至12月20日期间，因感冒口服头孢克肟分散片(湖南葫芦娃药业有限公司)0.1 g(2次/d)以及银黄胶囊(云南通大生物药业有限公司)0.9 g(3粒)/次(4次/d)。12月12日患者因腹泻，临睡前饮用100 g陈年的自酿杨梅酒(酒精度数不详)，饮酒时间与头孢克肟分散片和银黄胶囊服药时间间隔2.5 h。于21-27日在昆山市中医医院进行抗炎保肝诊疗，因病情严重，其具体诊疗措施患者已无法描述。于28日转诊至我院消化科。

结合患者病史和相关实验室检查，初步排除其他原因引起的肝损伤，诊断为DILI。

患者入院后，予以保肝利胆等治疗，具体药物治疗方案见表1。1月12日(D16)患者肝功能明显改善，准予出院，临床药师通过随访继续关注患者治疗进展。患者出院后于1月13日入昆山市第一人民医院继续原方案抗炎保肝治疗。患者主要肝功能指标的监测结果见表2。

表1 患者住院期间的药物治疗方案

表2 患者肝脏生化指标的变化情况

2 讨论

根据《药物性肝损伤诊治指南(2015版)》[1]，DILI的诊断属于排他性诊断。患者既往无肝病史、嗜酒史、毒物接触史，HBV、HCV、HDV等相关病毒学指标检查为阴性，排除病毒性肝炎可能；相关免疫性指标检查均为阴性，排除免疫性疾病可能；MRCP检查证实肝内外胆管未见扩张，排除阻塞性黄疸及胆管炎可能；CT示肝脏无明显异常，甲胎蛋白、癌胚抗原及CA199均正常，排除肝脏占位的可能。每年例行的肝功能指标均无异常值，结合患者病史和相关实验室检查结果，初步可以排除其他原因引起的肝损伤，故DILI可能性大。但并不排除发生率极低的疾病，由于患者后期按药物性肝损治疗，恢复良好，故本文仅讨论DILI。

根据国际医学理事会(CIOMS)制定的标准,DILI分为:①肝细胞损伤型:ALT≥3 ULN,且R≥5;②胆汁淤积型:ALP≥2 ULN,且R≤2;③混合型:ALT≥3 ULN,ALP≥2 ULN,且5>R>2;R=(ALT实测值/ALT ULN)/(ALP实测值/ALP ULN)。根据患者12月24日测定的肝功能结果,计算R值为1,符合胆汁淤积型DILI的诊断。

患者排他性诊断为DILI后，临床药师首先对该患者的用药进行问诊和筛查，发现患者在发病前服用过10 d的头孢克肟分散片以及银黄胶囊，此期间还饮过1次杨梅酒，需要通过因果关系评估来确定各药物与肝损伤的相关性；其次，在临床实践中，临床药师从药学角度给予医师建议，优化治疗方案，从而使患者的症状得到了有效控制，发挥了药师的作用；最后，对患者进行用药教育，提高了患者的依从性，促进了临床合理用药。

2.1 DILI因果关系的评估 头孢克肟属第三代头孢菌素，不良反应(Adverse reaction,ADR)大多短暂而轻微，常见不良反应有胃肠道反应、皮疹、荨麻疹、药物热、瘙痒、头痛及头昏等。偶见不良反应包括皮肤病变与关节疼痛、肾毒性、癫痫与动眼神经危象以及心动过速等[2]。头孢克肟分散片说明书(湖南葫芦娃药业有限公司)中不良反应一项指出服药后会导致“明确标注”临床检查值异常：包括ALT升高(0.61%)，AST升高(0.45%)等，少见黄疸(<0.1%)”。Yilmaz等[3]报道，1例50岁女性患者因上呼吸道感染服用头孢克肟治疗5 d，出现食欲不振和腹痛，实验室检查：ALT 156 U/L(正常值<40 U/L)，AST 56 U/L(正常值<40 U/L)，GGT 281 U/L(正常值<55 U/L)，ALP、胆红素、白蛋白和凝血酶原时间均在正常范围内，最终被诊断为头孢克肟导致的肝损伤。段欢欢等[4]回顾了2010年1月至2014年6月河南省安钢总医院头孢克肟分散片不良反应，216例不良反应中17例肝胆系统损害(转氨酶升高、黄疸)。根据《药物性肝损伤诊治指南(2015版)》[1]推荐的RUCAM量表，对头孢克肟分散片进行了RUCAM评分，评分结果为8，极可能是头孢克肟分散片引起的肝损伤。根据RUCAM量表头孢克肟分散片评分细则如下：①从用药开始初次用药5～90 d发病(+2)；②停药开始<30 d(+1)；③停药后180 d内ALP下降>50%(12月21日ALP值为258 U/L，2月26日ALP值为88 U/L)(+2)；④无饮酒或妊娠(+0)；⑤年龄小于55岁(+0)；⑥伴随用药至发病时间相符合(-1)；⑦排除组Ⅰ和组Ⅱ中的所有其他肝损伤原因(+2)；⑧肝损伤反应已在产品介绍中标明(+2)；⑨再用药反应，未再用药(+0)。总计得8分，总分意义判定：>8为极可能。

银黄胶囊为金银花和黄芩提取物，清热解毒，可用于急慢性扁桃体炎、急慢性咽喉炎、上呼吸道感染。其不良反应较少，仅有2例注射剂引起荨麻疹的报道[5]，但未见其致肝损伤的相关报道。金银花中的三萜皂苷类物质具有保肝作用，可通过抵抗并抑制四氯化碳从而减轻肝脏损伤程度，而绿原酸成分有显著的利胆功效[6]；耿广琴等[7]证实，黄芩水煎液可通过减轻肝细胞DNA的损伤，减缓肝细胞超微结构异常变化，发挥保护肝脏的作用。根据《药物性肝损伤诊治指南(2015版)》推荐的RUCAM量表，对银黄胶囊进行了RUCAM评分，评分结果为5，可能是银黄胶囊引起的肝损伤。根据RUCAM量表，银黄胶囊评分细则如下：①从用药开始初次用药5～90 d发病(+2)；②停药开始<30 d(+1)；③停药后180 d内ALP下降>50%(12月21日ALP值为258 U/L，2月26日ALP值为88 U/L)(+2)；④无饮酒或妊娠(+0)；⑤年龄<55岁(+0)；⑥伴随用药已知有肝毒性，且发病时间相符合(-2)；⑦排除组Ⅰ和组Ⅱ中的所有其他肝损伤原因(+2)；⑧肝损伤反应未知(+0)；⑨再用药反应，未再用药(+0)。总计得5分，总分意义判定为可能。

杨梅酒在酿造过程中可能产生甲醇，若甲醇含量偏高，会损害人体视神经，过量可至失明或死亡[8]。但李晓娟等[9]研究发现，陈酿的杨梅酒中不含甲醇，而且该患者服药之前饮用过杨梅酒，无视力模糊、头晕等甲醇中毒症状，可以排除杨梅酒中残余的甲醇引起肝损伤。

部分含有甲硫四氮唑基团的头孢菌素类药物与乙醇联用可抑制肝脏中的乙醛脱氢酶，使乙醛在体内蓄积，可引起戒酒硫样反应，导致急性肝损伤[10]，这一过程称双硫仑反应。头孢克肟不含甲硫四氮唑侧链，虽然聂忠江等[11]确诊过2例头孢克肟的双硫仑反应，但其诱发机制可能为5-羟色胺聚集毒性反应，而5-羟色胺不会造成肝脏损伤。另外，患者服用杨梅酒后，未出现面部潮红、头痛、腹痛、出汗、胸闷气短、心悸、呼吸困难等症状，因此不考虑头孢克肟和杨梅酒同服诱发双硫仑反应导致的肝损伤。

根据以上分析，引起肝损伤的药物极可能是患者在感冒期间服用的头孢克肟分散片。头孢克肟引起肝损伤的机制尚不清楚，有研究者认为是类似于青霉素类药物的超敏反应。临床上对头孢菌素的肾毒性关注较多，而头孢菌素类药物也是引起DILI的一类主要抗感染药物，蔡乐等[12]统计的572例抗感染药相关的肝损伤中，头孢菌素类药引发的ADR有92例，引发频次排在第2位，提示我们在临床使用头孢菌素类药物时，应加强患者临床表现和肝功能的监测。

2.2 保肝药物方案的优化 患者诊断为DILI时，可疑药物已停用，给予熊去氧胆酸胶囊、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸、甘草酸二铵注射液3种药物保肝治疗。2015年的《药物性肝损伤诊治指南》推荐胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸(UDCA)或腺苷蛋氨酸(SAMe)，前者作为细胞内信号传导因子，有助于促进受损的肝细胞的胆汁分泌；后者作为外源性的蛋氨酸，有助于肝功能的恢复和胆内淤积胆汁的消退，陈鉴[13]比较了SAMe单用与联合UDCA对胆汁淤积型DILI的治疗效果，证实联用能更有效降低患者的TBIL、DBIL、ALP水平(P<0.01)。另外，指南推荐甘草酸制剂用于轻中度肝细胞损伤型和混合型DILI，并且不推荐两种以上保肝药物联合使用，故从保肝药的作用特点、减轻肝脏代谢负担以及药物经济学等角度出发，药师建议精简保肝药物，仅用UDCA和SAMe进行该患者的保肝治疗，医生采纳该建议，停用甘草酸二铵注射液。患者治疗后，氨基转移酶水平持续下降，但黄疸指标下降幅度较小，总体上肝功能各项指标好转，病情逐渐好转，说明保肝方案取得了相应的疗效。

2.3 用药监护 临床药师提醒护士甘草酸二铵注射液应以10%葡萄糖注射液250 ml稀释后缓慢滴注，并提醒医生使用期间需监测血压以及血清钾、钠浓度，如果出现高血压、血钠潴留，应立即停药或适当减量。患者住院期间，自诉腹胀、胃口不佳，医生诊断为消化不良，给予酪酸梭菌活片调节肠道菌群，雷贝拉唑肠溶片抑酸以及枸橼酸莫沙必利分散片促进胃肠动力。另外，患者服用熊去氧胆酸胶囊利胆。考虑患者同时服用4种消化系统药物，而消化系统药物饭前饭后服用药效有差别，因此药师对患者进行如下用药指导：每日对患者进行药学查房，告知患者：①熊去氧胆酸胶囊需要按时用少量水送服，建议饭中服用，可促进内源性胆汁酸的分泌；②酪乳酸梭菌活菌片为活菌制剂，需要阴凉处储存冷藏保存，建议饭后0.5 h服用，切勿用超过40 ℃的水送服，也不要将裸片长时间暴露在空气中；③雷贝拉唑肠溶片清晨空腹服用，整粒吞服，不可咀嚼；④枸橼酸莫沙必利分散片建议饭前0.5 h服用，有利于促进胃肠蠕动，帮助消化。

此外，临床药师特别关注患者用药后有无不良反应发生。熊去氧胆酸胶囊以及甘草酸二铵均可能导致消化道症状以及轻度皮疹，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸易出现轻度昼夜节律紊乱、夜间入睡困难等情况，因此，询问患者用药后是否出现恶心、呕吐、腹泻、难以入睡或者皮肤瘙痒等不适。本例患者在住院治疗期间积极配合治疗方案，出院后也及时接受随访，用药后未发生不良反应，但因黄疸消退缓慢而表现焦虑，临床药师告知患者胆汁淤积型DILI相对预后良好[14],一般在停药3个月至3年恢复[15],患者治疗时间较短，无需因未完全康复而焦虑。

出院时，药师对患者进行用药教育，包括以下几个方面：①出院后应严格按医嘱服药，不可随意终止，3个月后复查肝功能，并定期监测(每半年)；②出院后如出现恶心、厌油、皮肤瘙痒、黄染、大便变浅、肝部不适等情况[16-17]时请及时就医，以免错过最佳诊治时机；③药物和酒精易发生相互作用，如双硫仑反应，嘱咐患者服药期间严禁饮酒及含酒精类饮品；④患者今后不可自行服用药物，发生疾病时应及时就医，并告知医生有药物性肝损伤的病史。

3 总结

通过参与本例DILI的临床治疗，临床药师对DILI有了较全面的认识，也在治疗过程中发挥了积极的作用。首先临床药师根据患者个体化情况如既往用药史、发病时间及发病特点来判断药物与疾病的相关性，协助病因和可疑肝损伤药物的诊断；其次，临床药师在药物治疗过程中密切关注患者的病情变化，针对患者的病情提出合理化建议，优化保肝治疗方案；最后，临床药师对患者进行药学监护及用药教育，消除患者对疾病与药物治疗的疑虑，提高了其用药依从性。由此可见，临床药师通过发挥自身的药学所长，在DILI的治疗中可以成为医师临床药物治疗的合作者，也是保障民众用药安全不可替代的中坚力量。