食管癌核心家系患者临床病理特征及术后预后分析

澹会芳，赵学科，高社干，韩文莉,)，鲍启德，韩雪娜，雷玲玲,)，徐瑞华，王盼盼，李 贝，宋 昕 ，王建坡，王立东

1)郑州大学第一附属医院河南省食管癌重点开放实验室；省部共建食管癌防治国家重点实验室 郑州 450052 2)河南科技大学第一附属医院肿瘤科 河南洛阳 471003 3)郑州大学基础医学院病理学与病理生理学教研室 郑州 450001 4)安阳市地区医院肿瘤科 河南安阳 455000 5)安阳市肿瘤医院肿瘤防治办公室 河南安阳 455000

中国是世界上食管癌发病率和死亡率最高的国家之一，全球新增食管癌中近一半发生在中国[1-2]。明显的家族聚集现象是中国食管癌突出的流行病学特征，表现为一个家族中多人患食管癌。有文献[3]报道，一个家族7代人中，食管癌患者高达96人。在过去的研究中，常以高发家系来表示食管癌家族聚集现象[4]，因其界定标准不明确，使用时存在诸多不便。因此，我们提出食管癌核心家系的概念。核心家系是一种特殊的食管癌家族聚集现象，指连续三代内发生至少2例食管癌的家系，国内学者很早以前就对此进行了初步的探索[5-7]。近年来，食管癌的家族聚集现象逐渐引起更多人的关注。本文在前人研究成果的基础上，首次针对食管癌核心家系患者的临床病理特征及预后影响因素进行分析，为核心家系患者的临床评价、早期预防和预后改善提供科学依据。

1 对象与方法

1.1研究对象3 260例食管鳞癌患者均来自河南省食管癌重点开放实验室50万例食管癌和贲门癌临床信息数据库。纳入标准: ①均为安阳市肿瘤医院住院病例，并且临床病理信息齐全。②接受食管癌根治性切除手术治疗。③术后病理诊断为食管鳞癌。④均来自于不同的核心家系。排除标准：①术前或术后接受过放疗和(或)化疗。②合并其他恶性肿瘤。本研究纳入的临床和病理特征包括性别、确诊年龄、高低发区、肿瘤部位、肿瘤长径、分化程度、切缘状况、肿瘤浸润深度、淋巴结转移和远处器官转移情况等。参考第6版美国癌症联合委员会(AJCC)食管癌TNM分期，结合术后病理组织学报告，确定患者的TNM分期。

1.2随访从确诊之日起，采用电话或入户调查的方式进行随访，以死亡为终点事件。患者出院后第一年每3个月随访一次，以后每年随访一次，截止日期为2018年6月。

1.3统计学处理采用SPSS 21.0进行分析。采用Kaplan-Meier法绘制不同临床特征患者的生存曲线并进行log-rank检验；采用Cox回归模型筛选食管癌核心家系患者术后预后的独立影响因素。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1临床病理特征3 260例食管癌核心家系患者中，男2 043例(62.7%)，女1 217例(37.3%)，男女比例为1.7∶1；确诊年龄32～85(60.2±8.1)岁，≥60岁者1 755例(53.8%)；2 896例(88.8%)来自食管癌高发区；肿瘤位于食管颈段和上段486例(17.5%)，位于食管中段和下段2 774例(82.5%)；低分化867例(26.6%)，中分化2 017例(61.9%)，高分化376例(11.5%)；切缘净3 075例(94.3%)；肿瘤长径<4 cm者1 552例(47.6%)；TNM分期0+Ⅰ期494例(15.2%)，Ⅱ期1 776例(54.5%)，Ⅲ期976例(29.9%)，Ⅳ期14例(0.4%)。

2.2家系情况3 260个食管癌核心家系中，先证者父亲患食管癌1 534个，母亲患食管癌1 388个，父母同时患食管癌344个，同胞患食管癌1 044个；有2例食管癌患者的家系2 527个，有3例食管癌患者的家系583个，有4例以上(含4例)食管癌患者的家系150个；单个核心家系食管癌患者最多有8例。

2.3术后预后影响因素分析Kaplan-Meier分析结果见表1，结果显示，确诊年龄、性别、肿瘤长径、肿瘤部位、分化程度和TNM分期与食管癌核心家系患者的术后预后有关(P<0.05)。

对性别、确诊年龄、肿瘤部位、分化程度、肿瘤长径及TNM分期进行共线性诊断，结果显示不存在共

线性，其容差分别为0.995、0.998、0.995、0.993、0.988，VIF值分别为1.005、1.002、1.005、1.007、1.012。将上述因素纳入Cox回归模型，变量赋值见表2，结果(表3)显示，男性、确诊年龄≥60岁、肿瘤位于颈段和上段、分化程度低、肿瘤长径≥4 cm和TNM晚期是食管癌核心家系患者术后预后的独立危险因素。

表1 不同临床病理特征核心家系食管癌患者的Kaplan-Meier生存曲线的比较

表2 变量赋值表

表3 Cox回归分析结果

3 讨论

核心家系作为一种特殊的家族聚集现象，有助于加强我们对食管癌家族聚集现象的认识，具有十分重要的临床意义。核心家系现象产生的原因目前尚不十分清楚。李琮宇等[8]通过对高癌家族的调查发现，三代以内直系亲属发生食管癌最高的频率为 70%。有学者[9]曾对食管癌现症患者家系进行调查,发现与现症者血缘关系越近，食管癌发病率越高，说明遗传因素在核心家系食管癌的发生过程中起着重要作用。常志伟等[10]发现，家族性食管癌患者FHIT异常表达率高于非家族性食管癌患者。FHIT是一个公认的抑癌基因，异常表达的FHIT可能通过遗传作用促使食管癌家族聚集的发生与核心家系的形成。

本研究发现，男性、确诊年龄≥60岁是食管癌核心家系患者术后预后的危险因素，这与既往对食管癌患者预后的分析结果一致[11-12]。老年患者全身各器官功能减退，免疫力下降，且常伴有各种慢性疾病，其总体生理状况明显不如年轻患者。临床医生对于高龄患者诊疗方案的选择常常趋于保守，这也会在一定程度上影响患者的生存时间[13]。性别作为核心家系患者的独立影响因素，可能与男性患者接触更多的危险因素有关。有报道[14]称男性多有吸烟饮酒、工作压力较大、饮食睡眠不规律等不良生活习惯，而女性更加注重良好的饮食和生活习惯。

根据本研究结果可知，肿瘤发生在食管颈段和上段是食管癌核心家系患者预后的危险因素。由于病变位置较高，很难获得手术安全切缘，而且颈段手术时全喉切除不能被大多数人接受，所以颈段和上段食管癌手术切除难度相对较大[15]。有研究[16]表明，上段食管癌的手术切除率和5 a生存率均显著低于下段食管癌。肿瘤分化程度也影响食管癌核心家系患者的预后。肿瘤的恶性程度与分化程度有关，分化程度越低，其恶性程度越高，发生淋巴结转移的可能性越大，导致预后较差[17]。

本研究还发现肿瘤长径影响核心家系食管癌患者的术后预后。本课题组吕双、张唐娟、崔纪丽等[18-20]通过一系列研究证实，肿瘤长径与食管癌浸润程度、淋巴结转移等高度相关，随着肿瘤长径的增加，浸润程度逐渐加深，淋巴结转移率也随之升高，这将直接影响食管癌核心家系患者的预后。TNM分期也是食管癌核心家系患者术后预后的独立影响因素，提示可以根据AJCC制定的TNM分期标准对食管癌核心家系患者的术后预后做出预测，这对于临床诊疗方案的选择具有指导意义。

总之，本研究分析了食管癌核心家系患者临床病理特征及术后预后影响因素，这将为今后食管癌家族聚集现象的研究提供重要的资料。