一对戊二酸血症型双胞胎兄妹诊治

甄 诚，李艳云，田凤艳

郑州大学第一附属医院儿科 郑州 450052

戊二酸血症Ⅱ型为常染色体隐性遗传病，为脂肪酸代谢紊乱性疾病，又称多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(multipleacyl-CoAdehydrogenasedeficiency，MADD)，较为罕见。因编码线粒体遗传性电子转运黄素蛋白或电子转运黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)缺陷造成呼吸链多种脱氢酶功能障碍，导致脂肪酸、支链氨基酸、维生素、能量代谢障碍、中间代谢产物蓄积而引起的一系列临床症状[1]。作者对郑州大学第一附属医院儿科收治的2例误诊的戊二酸血症Ⅱ型病例资料进行分析，以便加强临床医生对戊二酸血症Ⅱ型的认识。

1 临床资料

双胞胎兄妹，11岁，均以“间断恶心、呕吐3a，加重2个月”入院。生长发育正常。神志清，精神差，淡漠面容，咽腔充血，四肢无畸形。兄：双上肢肌力5级、双下肢肌力4级；妹：四肢肌力及肌张力正常。实验室检查：血气分析pH7.15(兄)/7.20(妹)，乳酸6.10(兄)/8.50(妹)mmol/L，碱剩余-12.50(兄)/-9.70(妹)mmol/L。兄血常规：白细胞5.20×109个/L、血红蛋白98.0g/L、网织红细胞4.37%、血小板总数450×109个/L；妹血常规正常。尿常规：酮体()(兄)/()(妹)，尿比重1.005(兄)/1.020(妹)。空腹血糖3.34mmol/L(兄)/5.40mmol/L(妹)。同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12、血氨、电解质、肝肾功、心肌酶、血脂、铜蓝蛋白、铁三项、病毒全套、C反应蛋白、血小板、粪常规等无异常。兄腹部超声示肝右叶钙化灶、右叶内可见一强回声光斑(直径约6mm×4mm)，妹正常。兄、妹心脏超声、心电图均提示正常。头颅MRI示左侧顶叶白质脱髓鞘；血氨基酸及酰基肉碱筛查(金域临床检验中心)显示[2-3]肉豆蔻烯酰肉碱增高，伴多种中、长链酰基肉碱增高，提示极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency，VLCADD)。尿液有机酸分析示酮尿。按VLCADD在避免劳累、避免空腹、预防感染基础上给予高碳水化合物和低脂饮食及对症处理，好转出院。

2例患儿为第二胎，平素不喜肉和油性食物。体液无特殊气味。第一胎为女孩，生后数天不明原因死亡，具体不详(家系图见图1)。2例患儿ETFDH基因发现复合杂合核苷酸变异：c.250G→A、c.498G→A，上述变异分别导致第84号氨基酸由丙氨酸变为苏氨酸(p.Ala84Thr)、第166号氨基酸由蛋氨酸变为异亮氨酸(p.Met166Ile)，均为错义突变。在受检者ETFDH基因所发现的复合杂合变异分别遗传自其父母，父母均为杂合子，符合常染色体隐性遗传方式。对2例患儿及父母行遗传代谢病相关基因二代测序(北京康旭医学检验所)，结果(表1、图2)显示ETFDH基因复合杂合突变，故更改临床诊断为戊二酸血症Ⅱ型。回访男性患儿，发现院外呕吐再次发作，给予补液治疗好转；更改治疗方案(增加维生素B2150mg/d口服，左旋肉碱1g/d辅助治疗)。电话随访至今，2例患儿未再有呕吐等异常发生。

○：正常女性；□：正常男性；⊗：死亡女性；●：患病女性；■：患病男性

图1 家系图

图2 双胞胎患儿及父母遗传代谢病相关基因二代测序图(图注见表1)

2 讨论

本文报道了2例误诊的戊二酸血症Ⅱ型双胞胎患儿，异卵双生，11岁。根据其临床表现、血串联质谱、尿气相质谱分析结果初步诊断为VLCADD，按VLCADD给予治疗后仍有呕吐，随后进行相关基因二代测序，结果提示戊二酸血症Ⅱ型，ETFDH基因复合杂合突变，核对测序结果，更改临床诊断为戊二酸血症Ⅱ型。两患儿均有酮尿，尿有机酸分析亦提示酮尿，与戊二酸血症Ⅱ型脂肪酸代谢障碍发病机制相悖，可能与酶的残余活性、严重呕吐、饥饿有关。根据相关基因测序报告结果，及时召回患儿继续避免感染、腹泻、饥饿等常规治疗，添加维生素B2，同时给予左旋肉碱辅助治疗，电话随访患儿未再呕吐，活动耐力明显好转，继续随访观察。

戊二酸血症Ⅱ型可分为新生儿期发病而无先天性畸形、新生儿期发病伴有先天性畸形和迟发型3种，其中新生儿期发病者病情危重，多在出生后数小时或数天出现代谢性酸中毒、低血糖、呼吸困难及高氨血症等，并常有“汗脚样”气味。迟发型患者生后数周至成人均可发病，临床表现多样且无特异性，主要为间歇性肌无力，可有心肌、肝脏受累，部分患者可在应激状态下急性发作，甚至危及生命[4]。该症的临床特点为代谢性酸中毒、高氨血症、脂质沉积性肌病，以及反复发作的非酮症性或低酮症性低血糖[5]。此病在诊断上可根据尿液中大量戊二酸、乙基丙二酸、异戊酸及多种二羧酸作为诊断依据[6]，但间歇期可正常。目前基因诊断是确诊的金标准。临床疑诊患者应尽早进行血串联质谱、尿气相质谱等相关检查；基因检测不仅能够确诊，而且对其治疗和预后有指导意义。目前，对于戊二酸血症Ⅱ型尚无特效治疗方案，在饮食干预的基础上补充核黄素、辅酶Q10以及肉碱可明显改善症状和生化指标。

VLCADD是一种脂肪酸代谢障碍性疾病，为常染色体隐性遗传，根据发病年龄及临床表现分为：新生儿早发及婴儿型、儿童型和迟发型。新生儿早发及婴儿型又称心肌病型，此型最常见，且病情凶险，死亡率高，表现为低酮性低血糖、心肌病、脑病、Reye综合征。儿童型又称肝病型，表现为低血糖和异常低血酮症，肝脏肿大，几乎不累及心肌。迟发型又称肌病型，此型主要在青少年至成年期发病，临床症状轻微，主要表现为肌无力、运动不耐受以及运动或感染后引发的横纹肌溶解，较少发生低血糖[7-8]。VLCADD急性发作期可有低酮性低血糖、代谢性酸中毒、肌酸激酶等的升高，肌病型患者可有肌红蛋白尿或伴有肾功能异常，肌肉活检可发现肌肉组织中有大量脂滴蓄积于Ⅰ型肌纤维。目前诊断VLCADD最常用的方法是血串联质谱分析，其中以肉豆蔻烯酰基肉碱作为最重要的指标，若其大于1 μmol/L可诊断为VLCADD[9]。基因突变分析是确诊VLCADD的金标准[9]。VLCADD的治疗原则是避免劳累、避免空腹[10]，给予高碳水化合物和低脂饮食，尤其限制长链脂肪酸的摄入，补充中链甘油三酯，对症处理及预防和治疗并发症。2例患儿为11岁，且发病年龄9岁，临床出现反复呕吐、酸中毒、酮尿等，而无心肌、肝脏、肌无力等症状，患儿在临床症状上不典型，但血尿串联质谱检测结果支持其诊断，这是导致误诊的一大原因。

戊二酸血症Ⅱ型和VLCADD均属于脂肪酸代谢障碍性疾病，可致多脏器损伤，临床表现有相似之处，如代谢性酸中毒、抽搐、喂养困难等，均可累及心脏、肝脏、肾脏及运动系统，在临床工作中不易鉴别。串联质谱、气相色谱技术是遗传代谢病初筛手段，也是新生儿筛查的主要检查[11-12]。尿或血中的代谢蓄积物分析可帮助筛选部分遗传代谢病，检查所需标本用量少、检测时间短、成本低廉，对疾病诊断具有极高的敏感度和特异度，现已在我国较广泛应用。迟发型MADD患儿尿中戊二酸、乙基戊二酸、异戊酸以及多种二羧酸等代谢物水平在疾病间歇期可正常，这给诊断带来了困难。但两患儿均有酮尿，有机酸尿液分析戊二酸水平正常，可出现阴性结果或其他非特异结果。本组2例戊二酸血症Ⅱ型的代谢筛查结果误导了对该病的及时正确诊断，提示临床表现或生化检测不完全符合或规范治疗未达到预期效果时，应及时结合基因检测，防止漏诊、误诊。

本文2例患儿基因二代测序显示ETFDH基因复合杂合核苷酸变异，均为错义突变；上述变异均可导致蛋白质功能受到影响。ETFDH是位于线粒体内膜的单体蛋白，核黄素反应性MADD患者多携带ETFDH基因突变，基因诊断为金标准。戊二酸血症Ⅱ型为常染色体隐性遗传，该症在临床中较为罕见，异卵双胞胎同时患病的概率更低，如若此患儿家属有意再孕，可结合基因突变行产前诊断。因此提高MADD认识，积极开展生化和分子生物学研究，早期明确诊断，对降低病死率和改善患者生活质量对家庭行遗传咨询有重要意义。