河南省食管癌高发现场防治和实验室研究60年回顾与展望

王立东，宋 昕，赵学科，韩文莉，周福有，高社干，秦艳茹，常志伟，王启鸣，李爱丽，李吉林，李学民，冯笑山，任景丽，李秀敏1，1，裘宋良

1)郑州大学第一附属医院河南省食管癌重点开放实验室，省部共建食管癌防治国家重点实验室 郑州 450052 2)郑州大学基础医学院病理学与病理生理学教研室 郑州 450001 3)安阳市肿瘤医院胸外科 河南安阳 455000 4)河南科技大学第一附属医院肿瘤科 河南洛阳 471003 5)郑州大学第一附属医院肿瘤科 郑州 450052 6)郑州大学附属肿瘤医院肿瘤科 郑州 450008 7)林州食管癌医院病理科 河南林州 456592 8)林州市肿瘤医院肿瘤科 河南林州 456550 9)河北磁县医院病理科 河北磁县 056500 10)郑州大学第二附属医院病理科 郑州 450014 11)新乡医学院第三附属医院消化内科 河南新乡 453000

1959年，河南省委和省政府指派河南医学院等河南多家医疗单位的教学、科研和医务人员组成了河南医疗队[河南省林县食管癌防治研究协作组(后文简称协作组)]进驻林县(现改名为林州市)开展食管癌防治现场研究工作，至2019年已60年[1-2]。期间，河南数代学者立足河南食管癌高发现场研究基地，围绕食管癌发生的危险因素、发生机制及防治，开展从基础到临床多学科交叉研究，取得一系列原创性研究成果，积累了丰富的食管癌高发现场防治研究经验。本文重点围绕60年间河南省细胞、组织和分子病理学专业领域专家学者沈琼、裘宋良、王立东、高社干、周福有、李学民、秦艳茹等坚持食管癌高发现场防治和实验室研究，对食管癌发生分子机制、高危人群分子分型和早期发现方向的研究进展作简要回顾和展望，并以此文纪念郑州大学医学院“河南林县食管癌防治高发现场研究基地建设”60周年(1959～2019)。

1 林县(现林州市)食管癌高发现场防治和实验室研究历史回顾

1.1林县食管癌独特发病模式河南是中国食管癌高发省份，食管癌高发区(发病率>60/10万)人口超过4 371万，占全省人口的41%，分布在11个市，9万多平方公里的区域，占全省面积的55%[3-4]。河南、河北和山西三省交界的太行山地区，特别是河南的林县、安阳、辉县等地是中国，也是世界上食管癌发病率和死亡率最高的地区。以河南林县地区为中心，随着半径逐渐增大，食管癌的发病率呈明显降低的趋势，例如，与林县相距仅200公里的河南范县，食管癌发病率已由林县地区的160/10万人下降到25/10万人左右[5]。河南林县食管癌高发区这种独特的发病模式提示环境和遗传因素可能在食管癌发生中起重要作用[6]。

1.2河南医疗队1957年11月，时任林县县委书记的杨贵同志在全国山区生产座谈会上汇报了林县“三不通”(水、路和食管不通)的问题。该发言被会议简报收录，引起了周恩来总理的高度关注，并指派国务院办公厅找到杨贵了解情况，指示“摸清情况，研究出对策”[7]。1959年11月，河南省委和省政府指派河南医学院(现郑州大学医学院)、河南中医学院、河南省人民医院、安阳地区医院等单位的教学、科研和医务人员组成了协作组进驻林县开展食管癌防治现场研究工作[8-12]。从此，在党和各级政府主导和支持下，全社会参与的食管癌综合防治工作在林县和其他高发地区蓬勃开展起来。以刘芳园、沈琼、裘宋良、杨文献、王瑞林、刘桂亭、邵令芳、苗健、苏济豪等为代表的协作组专家长期驻扎在林县，开展从基础到临床的多学科、大规模、长时间的系统研究，在食管癌的发病危险因素、发病机制和防治方面，获得了一系列原创性研究成果[13-19]。其中，肿瘤病理学专家沈琼和裘宋良教授从1959年11月进驻林县，一直到1978年12月才回到河南医学院，在林县潜心进行食管癌高发现场和病理学研究近20年[20-22]。1960年，沈琼等教授发明了“食管细胞采取器”(简称拉网)，创立了食管脱落细胞学诊断标准[17-19，23]，明显提高了早期食管癌发现率。1971年，刘桂亭教授在国际上率先证实霉菌毒素(互隔交链孢霉菌)和亚硝胺的存在可能是林县食管癌发生的重要危险因素[9-10]。1989年，裘宋良教授有关高发区无症状人群食管内镜检查和黏膜活检组织病理学检查的重要研究成果在国际顶级杂志《柳叶刀》上发表[20]。这些研究工作集中揭示了该地区食管癌人群流行病学分布特征，食管癌变早期的细胞和组织形态学变化特征，提出早期食管癌和食管癌前病变的概念[16，22，24]，建立了食管癌危险因素鉴定标准，并利用食管拉网进行大范围无症状人群早癌筛查、早期发现和预防等工作，积累了防霉、去胺、施钼肥、治增生、改变不良饮食生活习惯等防控经验[1，25-26]。协作组的工作深受林县人民的欢迎，并被亲切地称为“河南医疗队”。

1.3北京医疗队1958年8月，时任中国医学科学院日坛医院(现肿瘤医院)李冰副院长到林县了解食管癌情况，传达周总理对食管癌等疾病要“摸清情况，研究出对策”的重要指示[1，27-28]。1959年，北京阜外医院吴英凯院长、中国医学科学院日坛医院黄国俊教授也奉周总理的指示先后到林县实地调查食管癌发病情况[7]。1964年，由中国医学科学院日坛医院哈献文、王建璋、杨简、张大为、王国清、胡育华等组成的医疗队到林县进行食管癌流行病学调查。1969年，国家指派中国医学科学院日坛医院、中国科学院生物物理研究所、地球物理研究所等单位组成的中央医疗队(亦称北京医疗队、驻林医疗队)进驻林县，以姚村公社(现姚村镇)为基地，与河南医疗队一起进行林县食管癌防治联合研究[29]。

在听取林县食管癌防治研究工作汇报后，周恩来总理指示：“林县食管癌防治点要坚持办好，像林县这样的点全国应多办几个”[7]。随后，林县食管癌研究成果被作为林县经验和模式，广泛用于我国其他高发肿瘤(胃癌、鼻咽癌、宫颈癌、肝癌和肺癌等)现场防治研究并取得明显效果。

1.4食管癌防治国际合作研究1980年，英国广播公司(BBC)专门赴林县食管癌防治研究基地，制作了《中国林县癌症探索者》(The Cancer Detectives of Linxian)科教专题片，向全球介绍林县食管癌防控经验，产生了广泛的国际影响。国际癌症研究中心(IARC)和美国国家癌症研究所(NCI)等也先后到林县考察访问。1980年至今，来自美国、德国、英国、法国等众多国际一流肿瘤研究机构的专家学者到河南林县开展食管癌合作研究[19-20，30-35]。

2 河南食管癌研究的传承和主要成果

1981年国家恢复学位制。同年，河南医学院以食管癌肿瘤病理为主要研究方向和基础申报病理学硕士学位点，出人意料的是，国务院学位办将申报的病理学硕士学位点评审为博士学位点。1995年，以王立东等为学术带头人，在已积累的扎实的食管癌研究基础上，进一步突出临床、实验室和高发现场研究相结合的食管癌研究思路，河南医科大学(现郑州大学医学院)成功申报消化道肿瘤博士学位点。从此， 河南食管癌研究高层次专业人才培养进入快速发展期，同时，也大大加强了河南食管癌这一独具特色的恶性肿瘤的传承研究。60年来，河南食管癌病理研究团队从细胞、组织和分子病理学等角度，揭示食管癌变多阶段演进的组织学模式和相关分子机制，积极开展食管癌Ⅰ级预防(病因学预防)和癌前病变干预阻断的Ⅱ级预防(发病学预防)，积累了丰富的食管癌现场防治经验和研究资料。

2.1河南师徒三代食管癌病理学研究团队从1959年开始，以沈琼、裘宋良、杨文献、刘桂亭等为代表的河南医疗队专家组(河南第一代食管癌研究专家)长驻林县开展高发区食管癌防治研究，从此揭开了连续三代人、长达60年的食管癌高发现场防治研究工作的序幕。沈琼和裘宋良教授是我国第一批赴林县食管癌高发区进行现场人群研究的病理专家，坚持在林州工作和生活近20年，研发出食管“拉网”检查方法，建立了国际上首个食管癌和癌前病变脱落细胞学诊断标准等[19]。研究生培养制度恢复后，老一代科学家培养了一大批青年人才。其中，以王立东(师从裘宋良教授)、董子明(师从刘桂亭教授)等为代表的学者，秉承老一代专家的无私、奉献、创新和爱国精神，1985年至今继续坚持林县食管癌高发现场防治和实验室研究，形成了河南第二代食管癌研究专家群体。1995年以来，以王立东教授培养的高社干、周福有、秦艳茹、王启鸣和李秀敏博士等为代表的食管癌研究专家(河南第三代食管癌研究专家)又相继投入这一工作。期间，还有许多有师承关系的第二代和第三代学者，例如，董子钢(师承刘桂亭教授)、王尧河(师承张云汉教授)等一批青年才俊于国外继续从事肿瘤研究，并取得杰出成就。本文仅以裘宋良教授领衔的食管癌肿瘤病理师徒三代人坚持河南林县食管癌高发现场和实验室研究为例，对其研究传承进展作简要回顾和展望。

2.2新老学者食管癌研究思路和研究内容的联系和区别近20年来，师承裘宋良教授(第一代)的王立东博士(第二代)领衔和培养了一批河南第三代食管癌研究专家，包括冯笑山、周福有、高社干、秦艳茹、任景丽、王启鸣、袁翎、库建伟、周建炜、周英发、王道存、李健、岳文彬、刘红彦、丁广成、张冬云、赵学科和宋昕等61名博士。他们在食管癌发生的分子机制、高危人群分子分型和早期发现方面取得了新的突破和进展，并在国内外食管癌研究领域产生较大影响，其研究思路和内容是在老一代学者研究基础上的延续和深入(图1)。研究技术和手段的进步为新一代学者提供了更宽广、更深入的研究空间。

图1 新老学者研究内容的联系与区别

新老学者的共识：早期发现是降低食管癌死亡率的关键。食管癌前病变双向不稳定发展特性(向癌的方向发展，或停留多年不变，甚或退回正常)是精准甄别无症状高危人群和个体化防治的难点。单纯从形态改变无法解释食管癌前病变双向不稳定发展的特性。利用多维组学结合临床表型大数据关联分析，阐明食管癌变分子机制，将有助于揭示食管癌前病变恶性发展的分子特征和建立高危人群分子分型的客观评价体系，进一步实现精准预测癌前病变进展，是提高早期食管癌发现率、降低发生率的重要保证。

2.3食管癌和癌前病变患者临床诊疗、病理和随访信息大数据库和生物样品库的建设及应用王立东领衔的食管癌研究团队历20余年，走访全国高发区4 000多个乡镇，12万个自然村，700多家医院，建立5.4万例无症状高危人群随访(1985～2018)队列和50万例食管癌和贲门癌患者随访(1973～2018)、病理和诊疗信息数据库及10万例手术切除组织、8万例内镜活检组织、6万例血样本和1.6万例临床诊疗和随访信息完整、并已去世的食管癌患者癌组织芯片生物样本库[36-37]。利用这些大数据和样本库，已发现15个食管癌和贲门癌易感基因和8个致病基因，研究结果连续在《Nature Genetics》(2010、2014)，《GUT》(2016)，《Nature Communications》(2018)和《Cancer Discovery》(2012)等国际知名杂志上发表[38-42]。这些研究阐明了环境和遗传因素交互作用对食管癌发生的影响，揭示老一代科学家发现的食管癌致病危险因素(维生素和微量元素缺乏及亚硝胺暴露等)导致食管癌发生的分子基础，为食管癌精准防治提供新的研究思路和方法。

2.4食管癌病因学研究最新进展作为第三代河南食管癌研究团队代表之一的高社干研究团队首次发现牙龈卟啉单胞菌(porphyromonas gingivalis，PG)可能是食管鳞状细胞癌发生的一个重要危险因素[43]。这一研究成果为食管癌病因学研究提供了新的研究方向和领域，对食管癌预防将产生重要影响。

2.5食管癌发生分子机制、高危人群分子分型和早期发现研究进展

2.5.1 食管鳞状细胞癌遗传易感性的分子基础及其与环境致癌因素的交互作用 发现中国人食管癌易感基因PLCE1和C20orf54，纠正了原有食管癌高危人群评价标准，加深了对核黄素、维生素A和叶酸预防食管癌的认识，揭示“环境-遗传-基因互作”模式对食管癌高危人群预警筛查和个体化防治的影响。王立东课题组针对2.5万例中国汉族食管鳞状细胞癌患者和对照的全基因组关联分析(GWAS)发现2个中国人群食管鳞状细胞癌重要易感位点rs2274223、rs13042395，分别定位于10q23的PLCE1和20p13的C20orf54基因(又称核黄素转运基因，RFT2)；这2个SNP位点也明显与新疆哈萨克族和维吾尔族人群食管鳞状细胞癌高风险密切相关[38]。这些结果在《Nature Genetics》发表后，得到国内外学术界的关注。随后，发表在《Nature Genetics》杂志上的另外2项中国不同地区食管鳞状细胞癌的GWAS也重复验证了PLCE1为易感基因[44-45]。该项目组联合其他2个研究小组进行多中心联合分析，PLCE1又得到重复验证[39]。PLCE1基因功能研究[46]发现，5780G等位基因变异可通过上调PLCE1 mRNA、蛋白表达和酶活性导致食管上皮炎症加剧，进一步增加食管癌的高易感性。PLCE1还明显促进食管癌细胞系的增殖[47]。

2.5.2 发现中国人群主要致病因素核黄素、维生素A和叶酸体内利用障碍和环境暴露亚硝胺导致DNA烷基化损伤修复缺陷的分子基础，并据此提出个体化预防的新见解 20世纪60年代已发现维生素缺乏，特别是核黄素、维生素A中间代谢产物维甲酸和叶酸缺乏，是中国人食管鳞状细胞癌主要致病危险因素。长期膳食补充这些维生素(如核黄素强化盐)干预效果明显，但存在个体差异[48-53]。王立东课题组发现3个中国人食管鳞状细胞癌高风险易感基因RFT2[38]、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)(维持叶酸在体内正常代谢)[54]和维甲酸受体β基因(发生启动子区域甲基化)[55]，从而导致基因、蛋白异常表达或基因沉默，进一步导致这些维生素利用障碍，最终引起细胞增生紊乱和癌变。亚硝胺暴露可能是食管癌又一重要致病危险因素。该项目发现河南林州高发区人群发生明显O6烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶基因多态改变，这种基因多态性导致亚硝胺烷基修复缺陷，从而提高食管癌易感性[56]。上述研究阐明了食管鳞状细胞癌高易感的分子遗传基础，揭示了环境和遗传因素交互作用影响食管癌变的分子机制，从分子遗传水平极大丰富了中国老一代科学家所发现的维生素缺乏和亚硝胺暴露与食管癌变关系的理论，并据此提出了个体化预防的新见解。这些研究成果为食管鳞状细胞癌高危人群筛查、早期发现和个体化预防及新药研制提供了理论依据、分子靶标和新思路。

2.5.3 发现导致食管癌前病变进展的重要分子事件，阐明食管癌前病变双向发展不稳定特性的分子机制 王立东课题组与美国Johns Hopkins大学Stephen Melter课题组合作得到了中西方食管鳞状细胞癌全基因组外显子的测序结果，发现NOTCH1基因突变发生在食管癌前病变组织，并与这些病变的恶性进展有关；同时发现中西方食管鳞状细胞癌组织均发生NOTCH1基因突变，但食管腺癌未检测到[42]。随后连续在《Nature》和《Nature Genetics》上发表的3篇有关中国人食管鳞状细胞癌测序研究报道均重复验证了这一重要发现[57-59]。

2.5.4 p53-Rb信号传导通路变异是中国人食管鳞状上皮癌变极早期阶段的关键分子改变，亦是导致早期轻度病变持续向癌发展的主要分子机制 王立东课题组利用7 073例食管鳞状细胞癌和配对癌旁正常上皮以及无症状人群食管癌前病变和正常活检组织，系统分析了p53-Rb信号通路基因突变，杂合缺失，甲基化和磷酸化以及mRNA和蛋白表达，主要包括p53、Rb、p14、p15、p16、p21、Cyclin D1、PCNA、Bax、MDM2和Bcl2等的变化特征及其与癌前病变形态学和病变进展的关系[5，60-67]。

2.5.5 预测食管癌前病变的血清自身抗体的甄别和高危人群分子分型的分子靶标的建立 王立东课题组发现利用蛋白质组技术和基因组技术所发现的食管癌前病变和癌组织特异蛋白谱可通过检测外周血自身抗体反映出来[68-71]。进一步研究发现，血清自身抗体能够甄别和预测食管癌前病变进展[70-71]。将这些靶标用于北方太行山和南方浙江仙居食管癌高发区46 955例无症状居民，早期癌发现率较传统内镜筛查提高了14倍(毛伟敏，凌志强，王立东，等，浙江省科技进步一等奖，2015)。

3 河南食管癌研究大事记 见表1。

表1 河南食管癌高发现场防治和实验室研究大事记(1959～2019)

4 食管癌研究重要科学问题和展望

4.1食管癌防治研究背景和林县高发现场防治研究的认识

4.1.1 食管癌是极具中国特色的恶性肿瘤 中、西方人群食管癌在流行特征、组织学发生和发病危险因素等方面存在巨大差异，导致中西方学者关注的科学问题明显不同，食管癌的研究成果共享困难。全球每年新增的约50万例食管癌患者中，一半以上发生在中国，比西方国家的发病率高100倍，而5 a生存率仅15%左右；中国人食管癌组织学类型以鳞状细胞癌为主，占97%，主要危险因素是维生素缺乏(特别是核黄素、维生素A、叶酸等)和亚硝胺暴露。西方人群以食管腺癌为主(80%)，主要危险因素是肥胖和反流性食管炎。中国食管癌流行特征具有显著的地域性分布差异(高、低发区发病率相差500倍)和明显的家族聚集现象(家族史阳性患者占40%)，提示环境和遗传因素在中国食管癌发生中起重要作用，而西方人群这两种特征均不明显。高发现场人群普查、随访和防治研究所积累的流行病学调查信息数据库和食管癌前病变样本库是阐明中国人食管癌变机制的重要基础[6]。

4.1.2 食管癌研究重要科学问题 早期发现是降低食管癌发病率和死亡率的关键；早期发现指的是无症状重度癌前病变患者和早期癌患者。目前，临床上90%的食管癌患者就诊时已属中晚期，导致此结局的主要原因是患者早期无特异症状，缺乏无症状高危人群预警筛查的分子靶标。传统上，“高发区、40岁以上、男性、吸烟、饮酒、家族史阳性的无症状人群”被笼统界定为“食管癌高危或高风险人群”，也是食管癌早期筛查的主要对象。目前，色素内镜和黏膜活检是食管癌早期发现的重要筛查方法。但是，内镜筛查有创伤、成本高且效率低(例如，常规高发区内镜筛查高危人群，早期癌的发现率仅2%左右，约90%以上的无症状高危人群均为“陪伴检查”)[85]，这些限制了内镜筛查在无症状人群中的推广应用。很显然，应结合现代多维组学研究最新成果，通过分子分型和组织分类(重度癌前病变)，精准界定高危人群。

4.1.3 食管癌高危人群界定标准的变化 1959年至今，由于研究技术的进步和研究成果的积累，对食管癌高危人群的认识更加全面和系统，其界定标准也发生了明显变化。1959～1970年，高危人群界定标准主要包括：①来自高发区，②男性，③40岁以上，④家族史阳性，⑤吸烟，⑥饮酒；1980～2000年增加了⑦细胞和(或)活检组织癌前病变；2000年至今又逐渐增加了⑧基于多维组学的分子分型，⑨液体活检(主要包括肿瘤相关基因蛋白、自身抗体、SNP和代谢组学指标等)和⑩基于生物计算的智能医学风险模型[6，70-71，85]。

4.2癌前病变进展精准预测食管癌前病变的形态学改变主要是上皮细胞不典型增生。近年，国际上把这一病变归类为上皮内瘤变。癌前病变的主要特点是双向发展不稳定性：发展成癌，或多年不变，或退回到轻度病变[86-87]。很显然，单纯从形态学改变难以预测癌前病变进展，但尚无能精准预测癌前病变进展的标志物，也缺乏针对癌前病变组织的全基因组特征谱分析，这可能是导致癌前病变进展精准预测困难的主要原因之一。此外，因癌前病变多为黏膜活检组织，病变细胞数量极少，有效DNA量也较少，导致癌相关组学研究进展缓慢。近年，随着分子生物学技术的进步，50～200 ng的全基因组DNA已能获得满意测序数据。西方学者对重度不典型增生Barrett's食管癌前病变活检组织全基因组外显子测序已取得重要进展[88]。

4.2.1 分子分型和靶向治疗 许多长期困扰医师和患者的临床现象亟待阐明其机制，如：早期食管癌(T1N0M0)5 a生存率尽管明显优于中晚期，但是，临床上约3%的中晚期患者生存期超过10 a。甚至一些个案在探查手术发现无法实施根治切除而放弃外科治疗后，也能奇迹般地生存超过10 a[89]。而早期癌患者实施外科根治手术治疗后，仍有8%的患者1 a内死亡，主要死因是短时间内暴发性全身大器官广泛血道转移[90]。这种一般认为死亡风险很高反而有很好的预后，而死亡风险很低反而预后很差的矛盾现象显然很难单纯从临床角度解释。多组学分子变异，并利用多维组学特征谱对疾病进行分类(分子分型)，可能有助于阐明这种现象。目前，国内外尚无食管鳞状细胞癌和贲门腺癌靶向治疗方案。

4.2.2 复发转移、放化疗敏感性和预后关键分子标志物 复发转移和放化疗抵抗是导致食管癌高死亡率的主要因素。利用组学特征谱进行多中心大规模验证，分析组学和临床表型的关系，从而确定复发转移、放化疗敏感性和预后关键分子标志物，进行分子分型是实施精准医疗、提高生存率的又一关键问题。建立食管癌和贲门癌临床诊疗、病理和随访信息大数据库和生物样品库是实现上述目标的关键和条件。目前，国外尚无食管鳞状细胞癌和贲门腺癌临床大队列和标本库的报道。国内近年许多医院和科研机构都在建立相应数据库和标本库，但多数都在起步阶段，尤其是随访资料更需长时间积累。

4.3食管癌防治研究领域发展趋势和前景

4.3.1 基于生物计算的智能医学研究将是食管癌防治领域新趋势 近年来，高通量测序技术发展迅速，积累了基因组、表观组及转录组等多种生物医学数据。现有生物医学数据库越来越多，包括Cancer Genome Atlas(CGA)数据库、美国国家生物技术中心数据库、蛋白质相互作用数据库，以及生物代谢途径数据库等。据统计，全世界每年的生物医学数据产生总量已经高达EB级，如此海量数据为深入了解癌症的发生发展机制及生物学过程等提供了条件和基础。生物计算是以生物技术实现信息处理的一个新兴研究领域，具有分布式、离散性、算法性、可扩展性、易读性以及并行性等许多适用于生物系统建模仿真的优点，已受到生物医学界的广泛关注。目前，生物计算作为生物技术、计算机科学以及临床医学等技术的交叉研究领域，致力于发展高性能计算模型和算法，是探索癌症诊疗研究的重要工具。

食管癌的发生发展是一个多基因参与的病理过程，分子病理学改变贯穿了癌变的全过程，开发分子水平上的指标用于监测食管癌的发生发展具有重要应用价值。因此，研究挖掘标志物方法，从食管癌病理模型中准确寻找标记食管癌各亚型和癌前状态的分子，对于食管癌的早期发现和防治预测有重要研究价值。

传统的疾病预测模型尚不足以早期发现食管癌。现阶段疾病预测模型研究存在问题：一是预测模型忽略了肿瘤异质性；二是预测模型多基于线性模型及决策树模型，难以刻画疾病发生发展的动态过程；三是现阶段的预测模型或多或少遗漏了某些重要因素。基于食管癌的高通量测序数据，构建反映食管癌发生发展特征的系统模型，综合生活环境、饮食习惯、年龄、性别等多因素建立个性化、系统化的食管癌早期预测模型是早期准确预测食管癌发生发展，提高食管癌患者生存率的关键。相关科学问题主要包括：如何基于短序列高维数据构建能够反映食管癌多进程性、异质性的模型；如何有效识别食管癌各亚型的标志物；如何综合考虑肿瘤标志物、性别、年龄、人种、地域、饮食习惯等食管癌的影响因素，建立适用于食管癌早期发现的多因素个性化预测模型[91]。

4.3.2 “高发区人群-实验室-高发区人群”的循环研究策略 未来食管癌的研究将充分利用我国食管癌的病例资源优势，采用多维组学整合并与临床表型大数据关联分析等技术，获得癌前病变进展及食管癌组学特征谱，进行多中心规模化验证，获得可用于精准预测食管癌前病变进展、复发转移和放化疗敏感性及预后的关键分子标志物，为食管癌精准诊疗提供重要的技术支撑。组学和临床流行病学大数据的积累将为实现食管癌精准医学(防治)奠定重要基础，也是未来中国食管癌研究有望取得重大突破的主要领域。

目前尚无规范化食管癌高危人群预警筛查早期发现和防治指南。基于“环境-遗传-基因互作”食管癌变机制的新模式，建立界定高危人群的分子分型标准，确定用于预警筛查、早期发现、早期诊断和个体化防治的分子靶标，利用一滴血检测这些分子标志物，确定高危人群，然后对高危人群进行色素内镜和活检病理检查，将极大提高早期癌和癌前病变患者的检出率，从而为最终降低食管癌发病率和死亡率提供重要技术支撑。利用这一思路，王立东课题组对食管癌高发区无症状1.1万例居民进行外周血易感基因位点、自身抗体等检测，确定660例高危人群，然后对高危人群进行色素内镜和黏膜活检病理检查，发现234例食管癌患者，极大提高了早期癌的筛查效率。越来越多的组学研究结果正在不断丰富“环境-遗传-基因互作”食管癌变机制的新模式。这些研究为进一步建立和完善规范化食管癌高危人群预警筛查、早期发现和防治指南奠定了重要基础。

4.3.3 化学预防 高危人群确定之后，针对癌前病变的干预阻断和化学预防就成为降低食管癌发病率的焦点之一。个体化预防是以食管癌变早期阶段的多维组学变化特征和高易感分子机制为靶向基础，设计不同预防策略。

4.3.4 细胞与基因治疗和靶向药物治疗 单纯依靠传统的手术和放化疗已很难进一步提高食管癌治疗效果。新的治疗方法和传统治疗方法结合是提高中晚期食管癌患者5 a生存率的关键。郑州大学王尧河课题组和刘宏民课题组在细胞与基因治疗和靶向药物研究方面已取得重要进展，这些研究成果具有重要临床应用前景。

5 小结

60年来，河南三代食管癌病理研究团队前仆后继，采取从“高发区人群-实验室-高发区人群”的循环研究策略，建立食管癌和癌前病变患者临床诊疗、病理和随访信息大数据库和生物样品库，以无症状高危人群分子分型和早期发现的关键分子靶标和理论体系为主要研究内容，以提高早期发现率为主要研究目标，以分子遗传学和分子病理学及多维组学技术和人群普查为主要技术手段，基于临床表型和多维组学关联分析的生物计算，建立食管癌早期发现和个体化防治的智能医学模型体系，系统阐明食管癌变分子机制，食管癌变早期分子变化特征及其与癌前病变组织形态变化和转归的关系，进一步揭示环境和遗传因素交互作用对食管癌变的影响，为食管癌高危人群筛查、早期发现和个体化防治提供重要理论和技术支撑。

致谢：河南省肿瘤医院/肿瘤研究所杨文献教授和林州市肿瘤医院刘志才主任医师提供有关河南医疗队1959年开始长驻林县开展食管癌协作研究的相关信息和材料；郑州大学第一附属医院河南省食管癌重点开放实验室韩文莉在论文参考文献整理过程中给予的巨大帮助。