秦息痛片联合传统抗风湿药治疗早期活动性类风湿关节炎临床研究*

倪丹红，刘 丹，吕琴琴，段海洁，孙钟慧，陈庆平，张俊莉，刘立平

西安市第五医院 (西安 710082)

类风湿关节炎(Rheumatoid arthtitis，RA)是一种以慢性、进行性关节病变为主要改变的全身性自身免疫病，在我国患病率为0.2%～0.37%。其发病机制为因自身免疫失衡引起的关节炎，包括滑膜炎、关节腔积液和骨破坏等。传统抗风湿病药物(DMARDs)对RA患者的滑膜炎控制，病情缓解有一定的效果，但常见引起肝功能损害以及胃肠道不适等症状，患者的依从性不佳。我国中医治疗风湿病具有明显的优势和传统价值，中药青风藤具有通经络、祛风湿之功效，秦息痛片(批准文号:陕药制字Z20150006)为我院以青风藤为主组方制成的院内制剂，前期已有临床研究报道了其疗效与安全性，本研究进一步探讨秦息痛片联合传统DMARDs治疗早期活动性RA患者的疗效与安全性，拟为RA患者找到一种新的安全、有效的中医药物治疗的联合方案。

对象与方法

1 研究对象 本研究的试验对象均为西安市第五医院2016年1月至2017年6月风湿科收治的门诊或住院的RA患者。本研究按计划共入组196例受试者，其中治疗组116例，对照组80例。遵循研究方案分析共154例病例完成，治疗组88例，对照组66例。在12个月的治疗过程中，有42例受试者提前停止研究，其中治疗组28例(24.1%)，对照组有14例(17.5%)，提前停止研究的原因主要是失访。纳入的受试者疾病均处于早期活动期，病情处于中至重度的活动程度，治疗组和对照组治疗前在性别、年龄、病程及晨僵、关节肿痛数、压痛数等疾病状态差异无统计学意义，具有可比性。

2 治疗方法 患者被随机分配到对照组或治疗组。①对照组：甲氨蝶呤(MTX)+柳氮磺吡啶(SASP)或羟氯喹(HCQ)；②治疗组：在对照组的基础上，加用秦息痛片+MTX+SASP或HCQ。DMARDs给药方案：MTX 7.5～15 mg/周 口服，SASP 1～2 g/d 口服，HCQ 0.2～0.4 g/d 口服。所有的患者服用MTX后1～2 d口服叶酸片5～10 mg/周。关节肿胀痛的患者可以给予NSAIDs及小剂量的糖皮质激素控制疼痛。合并有其他疾病的患者给予对症治疗。秦息痛片给药方案：1.44～3.6 g/d 口服。

3 评价指标 治疗前及治疗第1，3，6，12个月对下列指标进行评估：①症状和体征：晨僵时间、压痛关节数(TJC28)、肿胀关节数(SJC28)、健康问卷调查(HAQ)、患者疼痛的视觉模拟量表(VAS评分)、患者对疾病的总体评价(GH)、医师总体评估VAS;②辅助检查：C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)、血、尿常规、肝肾功能。

疾病疗效判定标准：采用美国风湿病学会所制定的标准ACR20、ACR70作为主要的疗效指标[2]，ACR20定义为患者压痛及肿胀关节数有20%的改善同时以下5项指标中至少有3项有20%的改善：患者的疼痛评估、HAQ、医生评价、患者评价、血沉或C反应蛋白。ACR70采用相同标准定义为70%的提高。

4 不良反应 观察观察并记录患者在随访期内出现的不良反应，根据药品不良反应/事件关联性评价表来判断与服用药物的相关性。根据不良反应严重程度，予以相应对症治疗与处理。不良反应与药物的关系分为肯定，很可能，可能，可能无关，待评价，无法评价6种。因不良反应而导致对观察药物的处理分为继续、减量、停药以及暂停后恢复治疗等几种情况。

5 统计学方法 应用SPSS 23.0统计学软件进行统计学分析，意向性分析(ITT)为主要的统计分析方法，同时也提供遵循研究方案分析(PP)。计量资料采用进行统计描述定量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本均数的t检验；多组间多时点采用重复测量方差分析；定性资料比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1 两组患者治疗后的疗效比较 在随访的12个月的疗程中，治疗后第3个月，治疗组ACR20有效率为90.5%，对照组为75.0%，两组疗效之间差异有统计学意义(P=0.012)，治疗第6个月，治疗组ACR20有效率为97.4%，疗效显著优于对照组(87.5%)(P=0.006)，治疗12个月后，两组的ACR20有效率分别为98.3%、97.5%，组间比较差异无统计学意义(P<0.05)。从治疗的3个月到12个月，治疗组ACR70有效率始终显著高于对照组(P<0.05)。而在治疗最初的1个月，无论是ACR20或ACR70，两组之间有效率差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组ACR20、ACR70治疗效果比较[例(%)]

注：与对照组治疗后比较，*P<0.05

2 两组患者治疗后临床症状、急性反应性指标的比较 与治疗前的基线值相比，经过治疗后，两组患者的疾病活动程度均有明显的降低，两组患者的病情均得到好转。治疗组自随访的第1个月至第12个月，患者的肿胀关节数、压痛关节数、ESR、CRP、HAQ总分、患者疼痛VAS评分相对于基线的减少程度大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

3 治疗过程中的安全性评价 研究过程中，共发生不良反应86例次，治疗组共51例次(占总例次数59.3%)，对照组35例次(40.7%)，两组间的不良反应发生例次差别无统计学差异。不良反应事件情况统计按系统分类发生率大于5%的有消化系统，主要表现在食欲下降、恶心和腹胀腹泻、皮疹、转氨酶升高；血液系统表现为白细胞和血小板降低。见表3。

表2 两组治疗后主要观指标的变化情况

续表

组 别 ESR1个月3个月6个月12个月 CRP1个月3个月6个月12个月治疗组 -32.46±76.90-44.47±79.28-55.56±18.18-63.84±89.71 -30.07±47.87-37.54±49.53-38.66±50.44-37.00±52.15对照组 -23.89±19.35-38.01±23.08-44.13±26.10-45.80±27.68 -16.53±42.39-22.02±33.62-25.79±31.57-24.27±31.05

续表

组 别 HAQ总分(分)1个月3个月6个月12个月 患者疼痛VAS评分(分)1个月3个月6个月12个月治疗组 -4.02±1.36-5.19±1.46-6.95±1.72-6.29±1.26 -8.33±16.51-11.32±20.62-14.27±21.19-19.88±23.94对照组 -2.68±1.45-3.00±1.22-4.44±1.95-4.60±1.67 -4.00±11.01-7.11±12.70-10.19±14.53-13.00±16.16

表3 研究药物的不良反应情况[例(%)]

讨论

类风湿关节炎，中医称之为“尪痹”，成因复杂，病程长，易反复发作[1]。中药青风藤或其复方制剂治疗风湿性疾病已有一千多年的历史，青风藤始载于宋代，在宋代《图经本草》和明朝《本草纲目》上记载:“青风藤主治风疾，治风湿流注，历节鹤膝，麻痹”[2]。根据中医关于“尪痹”的清热祛湿、补益肝肾、化痰逐瘀、通络止痛的治则和中药关于青风藤性温味苦、气平、无毒，有祛风湿、通经络、利水止痛的功效论述，采用青风藤治疗风湿疼痛效果明显。

秦息痛片为我院以中药青风藤为主组方制成的院内制剂，其主要成分为青藤碱。早在1974年，西安市第五医院张欣、王蔼平[3-4]等报道用毛青藤浓煎剂、片剂、针剂及总碱等型治疗类风湿性关节炎1524 例，总有效率达92%。后经研发改良制成院内制剂秦息痛片。秦息痛片制备工艺简单，兼有青藤碱与青藤总碱的药理活性，可纠正抑制性T细胞的功能缺陷，增强对抗体过量产生的监视作用，能使异常增高的体液免疫反应下降恢复正常[5]。参与调节破骨细胞的形成、分化、成熟，抑制RA导致的骨破坏[6]，抑制T淋巴细胞的活化，调节细胞因子网络，能抑制RA患者滑膜炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表达，上调抗炎因子IL-4、IL-10及IL-37水平[7-8]。有利于增加RA患者药物治疗的依从性和护理管理的满意度[9]。

本研究的疗效数据结果表明：在治疗最初的1个月，无论是ACR20或ACR70，两组之间有效率差异均无统计学意义(P<0.05)，表明秦息痛片联合DMARDs的疗效在治疗初期并不显著。在治疗后第3个月，第6个月，治疗组ACR20有效率分别为90.5%、97.4%，疗效显著优于对照组(75%、87.5%)，提示秦息痛片联合DMARDs能有效控制病情的活动程度，且优于单用DMARDs，这一优势可以从治疗的第3个月持续到治疗的第6个月。从治疗的3个月到12个月，治疗组ACR70有效率始终显著高于对照组(P<0.05)，提示治疗组能持续缓解病情，且疗效优于单用DMARDs。在ACR各项观察指标改善方面，治疗组自随访的第1个月至第12个月，患者的肿胀关节数、压痛关节数、患者总体评估(GH)、ESR、CRP、HAQ总分、患者疼痛VAS改善情况均优于对照组。而对晨僵及医师总体评价的改善情况，与是否使用秦息痛片无明显相关。以上的结果提示：与单用DMAR

Ds相比，治疗3个月后，秦息痛片联合DMARDs能更有效控制病情的活动程度，这一优势可以一直持续到治疗的第12个月，说明秦息痛联合DMARDs能起到持续缓解风湿病情的作用。

与本试验相关的主要不良反应包括食欲下降、恶心、皮疹、转氨酶升高、白细胞减少等。多数不良事件无需停药，对症治疗后病情均能得到好转。发生的不良事件均为轻至中度，未发生严重不良反应/事件，不良反应发生后均能得到良好的处理。李红刚[10]等对青藤碱的不良反应临床调查中发现，青藤碱容易引起过敏性皮疹或休克，这与青藤碱自身能促进组胺释放有关。本研究中虽然治疗组的皮疹发生率高于对照组(17.6% VS 8.57%)，但组间比较无统计学差异。以上结果表明与目前临床上治疗RA的基础药物MTX+SASP/HCQ相比，秦息痛联合上述药物治疗并未增加相关不良反应/事件的发生率，有较好的安全性与耐受性。