原发免疫性血小板减少症治疗中合并急性间质性肺炎死亡1例并文献复习

程芳芳,王 琨,王梅芳,杨林花

(山西医科大学第二医院血液科,太原 030001;*通讯作者,E-mail:yanglh5282@163.com)

原发免疫性血小板减少症(ITP)是一种获得性自身免疫性出血性疾病,成人的年发病率为(2-10)/10万[1],其特征为血小板计数降低、出血风险增加,颅内出血为其重要死亡原因。与其他自身免疫性疾病不同,ITP相关间质性肺疾病极为少见,多为继发。我中心收治的一例原发性免疫性血小板减少症患者,在治疗中间合并急性间质性肺炎,最终死亡,现对其诊治过程进行总结并对相关文献进行复习,提高对该罕见致命性并发症的认识。

1 病例报告

患者,男性,32岁,主因皮肤出血点20 d余,加重伴牙龈渗血2 d于2017年6月4日就诊于血液科。

1.1 病史

2017年5月中上旬发现枕后散在出血点,无发热、头晕、头痛,无鼻衄、呕血、咯血,无腹痛、腹泻、黑便,未重视;6月2日发现全身皮肤散在出血点及牙龈渗血,不伴呕血、咯血、血尿、黑便,无发热、乏力、腹痛、腹泻,无胸痛、咳嗽、咳痰,为求进一步诊治入住我科。自发病以来,精神、食欲、睡眠尚可,大小便正常,体重未见明显变化。

1.2 查体

全身皮肤散在新鲜出血点,口腔无血疱;全身浅表淋巴结未触及肿大;心肺未见明显异常;腹软,全腹无压痛及反跳痛,肝脾肋下未触及,双下肢无水肿。

1.3 化验、检查

血常规示血小板(1.0-4.0)×109/L,便潜血阳性,凝血功能大致正常。抗核抗体、抗ENA多肽谱均为阴性(-)。甲状腺功能检测示抗甲状腺球蛋白抗体59.90 IU/ml,余大致正常。乙肝表面抗体、乙肝e抗体、核心抗体阳性(+);人巨细胞病毒DNA、EB病毒DNA阴性(-)。血小板相关抗体:PlaIgA 4.7%,PlaIgG 3.1%,PlaIgM 3.3%。腹部彩超、甲状腺彩超、心电图、胸部CT均未见明显异常。骨髓象:增生明显活跃,粒系占65.5%,红系占23.5%,2.0 cm×2.0 cm髓膜上共计数巨核148个,分类25个,均为颗粒型巨核细胞、血小板少见,诊断原发免疫性血小板减少症。

1.4 治疗

予人免疫球蛋白0.4 g/kg×4 d、地塞米松20 mg×1 d,10 mg×3 d治疗,血小板上升至100×109/L出院。院外自行调整治疗:口服醋酸泼尼松片5 mg/d、中草药1月(具体成分不详)。7月15日复查血常规示血小板18×109/L,换用地塞米松片9 mg/d,7月20日复查血常规示血小板60×109/L,血小板波动于(5-20)×109/L。8月1日予重组人血小板生成素15 000 IU/d×5 d、15 000 IU/隔日一次×5次,口服甲泼尼龙片20 mg/d,复查血小板无明显上升,治疗期间其多次自行调整口服。于8月25日因牙龈出血再次就诊于我科,血小板8.0×109/L,行地塞米松40 mg×4 d冲击治疗,血小板上升至25.0×109/L,院外口服甲泼尼龙片60 mg/d治疗并逐渐减量。院外仍未遵医嘱不规范口服激素、硫唑嘌呤及注射TPO(15 000 IU/d×5 d、15 000 IU/隔日一次×5次)、间断口服中药治疗,血小板再次下降波动于(5-10)×109/L。9月14日、21日、28日予利妥昔单抗注射液100 mg治疗各1次,9月29日至10月1日输注人免疫球蛋白25 g/d,血小板最高为14×109/L。9月29日诉偶感气短,无发热、咳嗽、咳痰、胸痛等,行胸部CT示:双肺下叶可见网格状高密度影,感染可能性大,细菌、真菌均不能除外,经验性予以头孢哌酮舒巴坦、氟康唑抗感染治疗,气短症状好转。于10月6日第4次应用美罗华100 mg。10月9日始诉气短症状加重,翻身、坐位状态气短症状加重,心率125次/min,律齐,呼吸28次/min,血压130/70 mmHg,听诊双下肺呼吸音弱,可闻及湿性啰音,CMV-DNA阳性,G试验阴性,复查胸部CT示双肺间质性肺炎,较前明显加重;予低流量吸氧(指氧饱和度约90%左右)、亚胺培南西司他汀、利奈唑胺、两性霉素B及更昔洛韦联合抗感染治疗1周,胸闷、气短症状逐渐加重。调整亚胺培南西司他汀、阿莫西林氟氯西林、卡泊芬净治疗,甲强龙0.5 g/d×3 d冲击治疗后逐渐减量,呼吸困难呈进行性加重,心率持续波动在135-150次/min,血氧饱和度下降至60%-80%,血气分析示Ⅰ型呼吸衰竭,10月20日予无创呼吸机改善通气治疗,血氧饱和度能维持90%左右,4 d后再次合并呼吸道感染,肺部湿啰音加重,联合抗感染效果欠佳,血氧呈进行性降低,10月27日转至上级医院,行气管插管后呼吸机辅助通气治疗,3 d后患者死亡。

2 文献复习

在推荐将利妥昔单抗用于治疗ITP后,仅有7篇文献报道[2-8]出现利妥昔单抗注射液所致的急性间质性肺炎(AIP),其特点总结见表1。

表1ITP患者使用美罗华治疗后出现ILD的相关文献病例特点

文献时间年龄(岁)性别前期治疗 及时间 利妥昔单抗ILD出现时间 治疗随访 时间 转归Swords等[2]2004年77女IvIg,Pre、达那唑,时间不详375 mg/(m2·周)×4次2周后Pre3个月好转Protopapadakis等[3]2009年72男激素2月剂量不详,×4次3周后MP冲击治疗,Pre 15 mg/d3个月好转Child等[4]2012年84男IvIg、Pre 3周375 mg/(m2·周)×3次3周后Pre 1 mg/(kg·d),抗菌优1年进展Zaja等[5]2012年74--375 mg(m2·周)×4次4周后糖皮质激素,抗感染-好转Kong等[6]2014年30男Pre、MMF 3月100 mg/w×3次2周后Pre 1 mg/(kg·d),抗感染2周好转Calderazzo等[7]2015年44男Pre 5年375 mg/(m2·周)×4次-MP 0.5 g/d×2 d15 d好转杨勇等[8]2017年28女Pre、CsA 2月375 mg/(m2·周)×1次8周后抗感染、机械通气29 d死亡本例2017年31男IvIg、Pre 4月100 mg/周×4次1 d后抗感染、MP 0.5 g/d×3 d、机械通气1个月死亡

IvIg:人免疫球蛋白;Pre:甲泼尼龙;MP:地塞米松;CsA:环孢素;MMF:吗替麦考酚酯

3 讨论

间质性肺疾病(ILD)主要累及肺间质和肺泡腔,导致肺泡-毛细血管功能单位丧失,其中急性间质性肺炎(AIP)死亡率极高,引起AIP常见的继发因素有药物、病毒感染、免疫性疾病等,已有类风湿关节炎、肌炎/多肌炎等免疫性疾病以及丙型病毒性肝炎引起血小板减少、合并AIP的报道,ITP相关间质性肺炎报道很少,因此诊断ITP必须除外上述疾病。该患者首次就诊时并未发现自身抗体、HCV感染,胸部CT未发现有肺部疾病,诊断ITP明确。

人巨细胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)感染引起肺疾病较为常见,其中引起AIP后果严重,致死率高[9]。HCMV感染常见于免疫低下人群,包括婴幼儿、HIV感染、器官移植或其他情况下应用免疫抑制剂的患者。HCMV感染后可促进免疫炎性反应相关细胞及病毒基因的表达增加,导致炎性反应加重、免疫紊乱。相关肺疾病主要表现为干咳、呼吸困难、活动后气促、低氧血症等,早期肺部体征少而症状重。肺部影像学检查常显示两肺部呈间质性、网状及结节状浸润。ITP患者由于自身免疫功能紊乱,应用大量糖皮质激素、免疫抑制剂,是HCMV感染的高危人群[10]。该患者在治疗的过程中出现了CMV的感染,是导致AIP恶化的重要因素之一。

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型单克隆抗体,通过特异性地结合跨膜抗原CD20使B细胞溶解,并参与T调节细胞分泌,目前已普遍用于CD20+非霍奇金淋巴瘤的治疗,也可用于ITP以及系统性红斑狼疮、风湿性关节炎等自身免疫性疾病的治疗。利妥昔单抗常见的不良反应为输注相关反应,如高热寒战、心律失常等,一般均可耐受。利妥昔单抗导致严重ILD起病隐匿,相关研究[11]报道中显示发生率极低,约为0.01%-0.03%,为短期并发症,中位发病时间为末次利妥昔单抗治疗2-4个周期后,发病后病情危重,死亡率达19%,与年龄、使用周期及累积剂量无关口,临床表现与其他原因引起ILD类似,胸部CT表现为双肺弥漫性、间质性渗出,肺活检为肺泡损害及间质纤维化改变,抗菌药物不敏感。其发生机制至今仍未明确,目前认为可能与B淋巴细胞快速裂解、细胞毒T细胞被激活,补体活化、大量细胞因子释放肿瘤坏死因子α(TNF-α)有关,也可能与其免疫抑制导致机会性感染增加(如病毒、真菌、卡氏肺囊虫)有关[11,12]。

自2000年利妥昔单抗应用于ITP的治疗以来,其疗效已经得到证实,目前推荐为二线治疗,剂量375 mg/m2每周1次×4次或小剂量100 mg每周1次×4次[1]。治疗后出现ILD极为罕见,均为短期并发症,男女均可发生,年龄覆盖范围广,似乎与剂量无关,早期不易识别,进展快,死亡率高,糖皮质激素治疗大多有效。

利妥昔单抗注射液所致的AIP与其他药物性ILD的一般治疗原则相同,首先应停用可疑药物,抗生素治疗效果微小,早期识别、及时使用糖皮质激素是治疗关键,常规剂量为泼尼松1 mg/(kg·d),当出现严重呼吸困难、呼吸衰竭,尤其是弥散功能障碍时可给予甲泼尼龙0.5-1.0 g/d,连续3 d冲击治疗。机械通气辅助治疗是改善通气功能、纠正严重低氧血症的最直接有效的方法,可为急性期患者赢得后续治疗时间。其他免疫抑制剂、TNF-α拮抗剂也可能有一定疗效[13]。

该患者免疫性血小板减少症诊断明确,前期糖皮质激素、TPO治疗有效,但在多种因素作用下疗效不能维持,根据我国ITP治疗指南建议,予小剂量利妥昔单抗治疗,在3次治疗后合并巨细胞病毒感染,并出现急性肺间质纤维化,虽经积极抗感染、抗炎等治疗,但最终因呼吸衰竭而死亡。急性肺损伤虽然为ITP治疗中的罕见并发症,但死亡率极高,治疗前需评估其高危因素,治疗过程中密切观察此类并发症的相关临床特征,及早治疗,提高生存率。