儿童咯血病因分布的系统综述及率的Meta分析

李 强 况虹宇 高 娅 吕铁伟 易岂建，2

与成人相比，儿童的咳嗽反射较弱，咯血的临床发现率较低，且咯血的病因多样，包括肺炎、支气管炎、肺结核、支气管扩张症、呼吸道异物和肺含铁血黄素沉着症(IPH)等[1]。儿童咯血可引起窒息、休克乃至死亡等严重事件[2]。对咯血病因的早期诊断及鉴别诊断是合理治疗的前提。 2016年，Simon等[3]曾对171例咯血患儿病因进行定性系统综述，发现感染性疾病占儿童咯血病因的37.6%，其中以肺炎为主，但由于纳入研究地区分布差异，疾病的发生率及人群易感性可能存在一定差异，各研究间具有一定异质性，故有必要进行定量分析，以进一步了解儿童咯血的病因分布[4-5]。因此，本文系统检索国内外患儿咯血病因分布研究，对咯血病因分布率进行系统评价和Meta分析。

1 方法

1.1 文献纳入标准 ①研究对象为0～18岁、符合咯血诊断的患儿；②病例对照研究、队列研究、病例系列报告；③能提取咯血病因构成比。

1.2 文献排除标准 ①n<10的病例报告或病例系列报告、系统综述或Meta分析、动物实验、会议记录；②咯血单种病因分析；③文献研究对象包括成人和儿童，且不能从中提取到儿童相关数据。

1.3 文献剔除标准 ①不同数据库中重复报道的文献；②同一医学中心含有重复数据的文献保留最近发表的。

1.4 检索策略 参考Cochrane协作网工作手册共同制定检索策略，由况虹宇和李强依据所制定的检索策略分别进行独立检索，检索时间为从建库至2018年1月1日。若检索结果不一致，则与易岂建讨论决定最终检索策略。以“儿童OR儿科OR幼儿”和“咯血”为中文关键词，分别检索万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据库(VIP)和中国知网(CNKI)。以“hemoptysis”为主题词对咯血进行检索，以“children”为主题词并结合自由词“pediatric”对儿童进行检索，以“hemoptysis AND (children OR pediatric)”为检索式分别在PubMed、Cochrane Library和Embase数据库中进行公开研究文献检索，同时辅以手工检索。

1.5 文献筛选和资料提取 由李强和况虹宇进行文献筛选和资料提取。通过阅读文献题目、摘要及结果进行文献初筛，再阅读全文进行再筛，如二者对文献是否纳入有分歧，与易岂建讨论后决定。提取资料：①第一作者、发表年份、研究国家(地区)、研究时间分布；②研究对象的例数、性别、年龄分布；③各研究中咯血的病因种类及例数。

1.6 文献偏倚风险评价 由况虹宇采用病例系列报告偏倚评价工具(CARE)评价偏倚风险[6], 以是、否和不清楚作答, 满足14个及以上条目(>75%)为偏倚风险低。

1.7 统计学方法 对所有纳入文献中患儿咯血的病因分布率均采用%统计，各项研究中不同疾病的分布率用中位数及95%CI表示，其差异通过四分位距IQR值表示。采用Stata 14.1软件对研究中所明确的常见咯血病因分布率进行Meta分析，纳入研究数据量如果为0，则双侧加0.5；用Q值统计量检验及I2评价文献异质性，P<0.05及I2>50%提示存在明显异质性[7]，此时通过敏感性分析或亚组分析进一步寻找文献异质性来源，若除去异质性来源后仍异质性较大，采用随机效应模型合并效应值，反之采用固定效应模型。采用Funnel检验绘制漏斗图，评估文献的潜在发表偏倚，分析其原因。

2 结果

2.1 文献纳入和基本特征 文献筛选流程见图1，初步检索到文献628篇。符合纳入标准文献16篇，1篇[8]因无法获得全文而排除，2篇[9-10]因与其他纳入文献存在重复数据而剔除，文献[11]和[12]分别因选择“反复咯血”或“大咯血”患儿作为研究对象，存在较大选择偏倚，故不予纳入，最终11篇文献[13-23]进入本文分析。

图1文献筛选流程图

11篇文献的基本特征见表1，均为单中心病例系列报告，均进行了纤维支气管镜检查。纳入咯血患儿523例，男282例，女241例。

2.2 文献质量评价 CARE文献质量评价结果见表2。纳入文献均为回顾性研究，均清晰说明研究的假设、目的和目标；均描述了患儿的流行病学特点及一般特点；均为单中心研究，纳入标准及排除标准均有效合理；研究对象均为以咯血儿童；均以咯血程度、临床表现及影像学检查结果作为测量结局，结局测量均由同一研究中心人员进行；均采用描述性统计分析，计数资料均用例数及百分率表示，并未对任何结局指标进行随机变量估计；均未对利益冲突及支持来源进行描述。4篇文献[13,18,20,22]纳入为非连续病例(单科室)，余均为单中心连续病例。 除文献[21-23]外的8篇文献报告了临床处置相关的不良事件发生情况，文献[21-23]未对干预措施进行描述。5篇文献[15,17-20]在干预后对纳入对象再次进行临床及影像学评估，余研究是否进行评估不清楚。仅有部分文献报告随访时间及失访情况。总体上，仅文献[15]和[19]为低偏倚风险。

表1 纳入文献的基本特征

注 1)病因，1：呼吸道感染(肺炎或支气管炎)；2：IPH(肺含铁血黄素沉着症)；3：肺结核；4：支气管扩张症；5：心肺血管异常

表2 纳入研究的CARE质量评价[6]

注 研究目的：1 是否清晰地说明了研究的假设、目的和目标；研究人群：2 是否描述了患者的特点，3 是否在多个中心收集病例，4 纳入标准和排除标准是否合理，5 是否为连续病例，6 患者的临床异质性：病情严重程度、分型、病程、起病时间；干预与联合干预:7 是否清楚描述了主要的干预措施剂量、用法、疗程等 ；8 是否清楚描述了联合的干预措施；结局测量：9 是否事先确定研究要测量的结局，10 相关结局指标的测量方法是否合理，11 干预前后是否均测量了结局指标；统计分析：12 是否应用了合理的统计学检验；结果与结论：13 是否报告了随访的时间，14 是否报告了失访的情况，15 是否在结局指标数据分析中提供了随机变量的估计标准误、标准差等 ，16 是否报告了临床处置相关的不良事件发生情况，17 研究的结果是否支持其结论；利益冲突和资金来源：18 是否说明了研究的利益冲突和支持来源；新增条目：19 该研究是否为前瞻性研究；20 结局测量者是否施盲。+：是；-：否；?：不清楚；1)条目9: 测量结局为咯血程度，临床表现及影像学检查结果等；2)条目12：纳入研究均采用描述性统计分析，计数资料以例数及百分数表示；3)PICU；4)呼吸科

2.3 统计结果分析

2.3.1 传统数据描述 纳入11篇文献中呼吸道感染(肺炎或支气管炎)为儿童咯血最常见病因，其他常见病因包括呼吸系统疾病(IPH、肺结核、支气管扩张症、支气管异物等)、心肺血管异常(先天性心脏病及肺血管畸形等)、外伤等，少见病因包括肺囊性纤维化、肺脓肿、呼吸道畸形、肺吸虫、肺栓塞、血液系统疾病、肿瘤、肝肾功能不全和结缔组织疾病等。表3显示儿童咯血总体病因分布的传统描述，呼吸道感染中位数36.4%，其次为IPH占10.3%，原因不清占9.1%。

2.3.2 常见呼吸系统疾病分布率的Meta分析 见表4。①呼吸道感染(肺炎或支气管炎)：11篇文献进入分析，存在明显异质性(Chi2=31.2,I2=67.9%),敏感性分析显示文献 [15]为异质性的主要来源(图2)，去除后同质性良好(Chi2=8.08,I2=0)，固定效应模型合并效应值，呼吸道感染占儿童咯血病因的39.8%(95%CI：35.4%～44.1%)。②IPH：11篇文献存在明显异质性，敏感性分析未找到异质性来源，随机效应模型合并效应值，IPH占儿童咯血病因8.3%(95%CI：4.6%～12.1%,Chi2= 27.2,I2=63.3%)。③肺结核：排除异质性较大的文献[19]后各研究间同质性良好，固定效应模型合并后，肺结核占咯血儿童4.5%(95%CI：2.5%～6.5%)。④支气管扩张症：11篇文献同质性较好(Chi2=14.2，I2=29.5%)，固定效应模型合并效应值，支气管扩张症占儿童咯血分布的4.9%(95%CI：2.7%～7.1%)。⑤因支气管异物咯血20例，支气管异物占儿童咯血病因的2.4%(95%CI：0.8%～3.9%)。

表3 11篇文献524例儿童咯血病因总体分布率的传统性描述

注 IQR：Q3-Q1, 四分位距; 1)其他：肺囊性纤维化、肺脓肿、呼吸道畸形、肺吸虫、肺栓塞、血液系统疾病、肿瘤、肝肾功能不全和结缔组织疾病等

表4 儿童咯血病因总体分布率的Meta分析

注 IPH：肺含铁血黄素沉着症，N：纳入Meta分析的研究数量

图2儿童咯血病因研究中呼吸道感染分布率的敏感性分析

2.3.3 心肺血管异常分布率的Meta分析 表4显示，11篇文献中有51例咯血通过CT造影、或纤维支气管镜，或数字减影血管造影(DSA)被诊断为心肺血管异常。异质性较大(Chi2=35.3，I2=71.7%),Ph<0.001，考虑因部分机构条件限制而在研究期间未完善DSA，可能影响心肺血管异常在儿童咯血中的分布率，故以是否完善DSA行亚组分析，未行DSA的文献间心肺血管异常分布率约4.8%(95%CI：0～9.8%，Chi2=5.33%，I2=62.5%)，行DSA文献间心肺血管异常的分布率11.3%(95%CI：5.0%～17.7%)，见图3。

2.3.4 国内咯血患儿主要病因分布率的Meta分析 11篇文献中7篇[17-23]是关于国内咯血患儿病因分布情况，共报告咯血患儿408例。表5显示，①170例诊断为呼吸道感染，异质性检验I2=0，Chi2=4.8,Ph=0.575,采用固定效应模型合并，呼吸道感染占国内儿童咯血病因分布率的41.4%(95%CI：36.7%～46.2%)；②IPH占11.7%(95%CI：6.4%～17.0%，Chi2=17.2，I2=65.2%)，因敏感性分析未发现明显的异质性来源，故采用随机效应模型合并；③肺结核：各研究间存在明显异质性(Chi2=21.6，I2=72.2%)，敏感性分析提示文献[19]为异质性的主要来源,排除异质性因素后I2=29.1%,固定效应模型合并效应值为6.0%(95%CI：2.7%～9.3%)；④支气管扩张症：固定效应模型显示其占国内咯血患儿的5.6%(95%CI：3.0%～8.1%，Chi2=7.4，I2=18.9%)；⑤支气管异物及外伤分布率分别为2.1%(95%CI：0.5%～3.7%，Chi2=7.15，I2=16.1%)和1.3%(95%CI：0.2%～2.3%，Chi2=5.64，I2=0)；⑥心肺血管异常：各研究间存在一定异质性(I2=78.6%)，敏感性分析未提示明显异质性来源，随机效应模型结果显示心肺血管异常占国内咯血病因的9.1%(95%CI：3.9%～14.4%)，未行DSA亚组为4.8%(95%CI：0～9.8%,I2=62.5%); 行DSA亚组为14.0%(95%CI：1.6%～26.4%,I2=85.0%)。见表5。

图3心肺血管异常在咯血患儿中分布率的亚组分析

表5 国内儿童咯血病因分布率的Meta分析

注 IPH：肺含铁血黄素沉着症，N：纳入Meta分析的研究数量

3 讨论

本研究共纳入11篇病例系列报告，其中国内文献7篇，儿童咯血的主要病因为呼吸系统疾病，以肺炎及支气管炎等呼吸道感染最常见。各项研究中肺炎及支气管炎总体分布率的中位数为36.4%(IQR=9.0%, 95%CI：25.0%～45.1%)，表明在多个医疗研究中心其均为引起儿童咯血最普遍的因素,同时单个率Meta分析结果显示肺炎及支气管炎可作为39.8%咯血患儿的病因 (95%CI：35.4%～44.1%)，但纳入多项研究发现此类患儿大多为轻中度咯血，经抗感染治疗后可控制，预后较好，几乎无大量咯血及反复咯血发生。国内共报告的408例咯血患儿中，164例诊断为呼吸道感染(肺炎或支气管炎)，占国内儿童咯血病因分布率的41.4%(95%CI：36.7%～46.2%)。

IPH作为一种弥漫性肺泡毛细血管出血型疾病，目前病因尚未完全明确，其临床可表现为反复咳嗽及咯血，少数患儿临床可表现为大量咯血，较多患儿出现重度贫血，其实际失血量明显超过咯血量，提示大量含铁血黄素可沉积于肺泡腔内[24]。IPH多见于儿童，且分布与年龄具有一定关系，早期易因漏诊和误诊带来严重的预后[25]。本文中IPH占咯血患儿的10.3%，在国内外各研究中分布率的Meta分析结果显示占8.3%(95%CI：4.6%～12.1%)，成为仅次于呼吸道感染的儿童咯血病因。IPH在国内研究中的分布率可达11.7%(95%CI：6.4%～17.0%)，高于国内外的总体分布率，提示其在国内儿童咯血的诊断中非常重要。

近期研究显示，肺结核在儿童中的发病率有增多趋势，儿童肺结核是由于结核分枝杆菌进入呼吸道后引起肺实质或者支气管内膜病变。李惠民等[26]对420例儿童肺结核进行临床分析发现，大多数病例并无咯血表现或多被忽略。本研究结果发现，肺结核可引起国内小部分儿童的咯血，其合并分布率为6.0%(95%CI：2.7%～9.3%)，略高于国内外各研究中该疾病的分布率(4.5%，95%CI：2.5%～6.5%)。

支气管扩张症可引起大量咯血，危及患儿生命，临床通过患儿长期病史及影像学特征性检查并不难发现，本文Meta分析显示，支气管扩张症可引起4.9%(95%CI：2.7%～7.1%)的儿童咯血，33例支气管扩张症患儿中27例(81.8%)来源于国内，提示在国内临床儿童咯血的诊疗思路中其诊断及鉴别诊断不可忽略。

流行病学调查显示，先天或后天性心肺血管异常在儿童中并不少见。心肺血管异常在各文献中病因分布率中位数为5.8%(IQR=16.9%,95%CI：0～20.0%)，显示在不同中心的研究中该病因的比重有一定差异，进一步单个率的Meta分析结果显示心肺血管异常占国内外儿童咯血的9.0%(95%CI：4.9%～13.2%)，亚组分析发现DSA检查对发现心肺血管异常有明显作用。其中，肺血管畸形在儿童咯血中虽不常见，但却为儿童中、大量咯血或反复性咯血的主要病因之一，引起临床急性重症咯血[27]。近期儿童心血管学者对儿童血管相关性咯血有进一步的了解及认识，肺血管畸形主要包括肺血管缺如、支气管动脉异常、主肺侧枝及肺动静脉瘘等异，胸片表现为肺部局限性部位反复出血及炎性表现，抗感染治疗效果欠佳，通过CT造影及DSA明确诊断[28-29]。支气管异物及外伤也可引起部分临床咯血，以小年龄儿童较常见。

部分咯血通过无创及有创检查后仍不能完全明确咯血病因，此部分患儿占人群总体的9.1%，提示目前各项检查的敏感度及临床工作人员对于疾病的相关认识仍需进一步提高，同时肺结核等疾病本身起病缓慢，存在一定的潜伏期，且儿童临床表现较成人不典型，实验室检查阳性率较低[30]。对于此类病因不明的患儿应长期随访，若出现长期反复咯血或表现为大量咯血、贫血等情况，应再次进行相关检查以提高检出率。

本文局限性：①纳入部分文献对方法及结果的阐述并不完全，且未提供单中心检测的方法及病因诊断标准，无法明确数据的准确性;② 纳入研究样本量最小为16例，最大为106例，且漏斗图显示不完全对称，小样本研究数量较多，存在一定的发表偏倚，故本文提及的咯血病因分布率尚不能完全代表流行病学分布规律; ③临床数据提取过程中存在一定的选择偏倚及报告偏倚。