基于22 455名8～10月龄婴儿发育筛查的早产与低出生体重因素交互作用的巢式病例对照研究

喜 雷 黄 玥 韩 娜 陈春屹 王银平高雅晴周 虹

儿童发育迟缓指5岁以下儿童在预期年龄段的里程碑项目的迟缓，主要表现为在运动、语言、认知、社会适应等发育领域明显落后于同龄儿童[1]。如果能在婴儿期及早进行干预，可促进其未来体格、运动、行为和心理的发展，因而及时掌握儿童早期的发育情况及其影响因素，对改善儿童发育的中长期结局至关重要[2]。近年来，全国各地报告的0～1岁儿童发育迟缓筛查阳性率在1%～33%[3-5]，并受多种因素影响[6]。有研究指出，早产对儿童发育可造成不利影响[7]，但并非所有的早产儿都会出现发育迟缓情况，提示在早产与儿童神经发育迟缓之间存在其他相关影响因素。文献证据显示，低出生体重与儿童发育迟缓存在关联[8, 9]，早产合并低出生体重的儿童发育情况更差[10]，提示早产和低出生体重因素对儿童发育可能存在潜在的交互作用。因此，本研究着重探讨早产+低出生体重因素对儿童发育是否存在潜在的交互作用，如果存在，交互作用的具体形式是什么。

1 方法

1.1 研究设计 本研究基于早产和低出生体重因素对儿童发育存在交互作用的假设，应用巢式病例对照研究的方法，回顾性收集儿童出生队列中，于8～10月龄时采用标准化量表丹佛发育筛查(DDST)结果“可疑”或“异常”的儿童为病例组(发育迟缓)，筛查结果“正常”的儿童为对照组。通过单因素和多因素非条件logistic回归模型分析早产与低出生体重因素对婴儿发育的可能影响，利用相加和相乘交互作用模型考察早产+低出生体重联合作用与儿童早期发育的关系。

1.2 儿童出生队列 北京市通州区妇幼保健信息系统是基于北京市妇幼二期系统网络搭建的，按照国家基本公共卫生服务的要求，内容涵盖孕早期、孕中期、孕晚期、分娩期、产后42 d和儿童系统保健等全程服务的相关内容。在不同阶段进行检查的资料是各自独立的数据库，北京市通州区妇幼保健院和北京大学公共卫生学院妇幼卫生学系联合建立了基于通州区妇幼二期电子信息系统的儿童出生队列，通过关键变量的识别进行数据库之间的联合分析。本研究使用的是儿童保健数据库中的发育迟缓筛查库，通过匹配儿童性别、出生日期等关键变量与母亲分娩信息进行连接，从而进行后续分析。

1.3 数据纳入标准 在儿童出生队列中同时符合以下条件的纳入本文分析：①2013年9月至2017年12月于8～10月龄在北京市通州区各社区卫生服务中心或医院保健科进行了DDST筛查的婴儿；②含有本文1.5设定的影响儿童早期发育相关的信息。

1.4 数据排除和剔除标准 ①剔除DDST筛查结果“无法解释”的数据；②剔除胎龄≥42周或出生体重≥4 000 g的数据。

1.5 儿童发育的可能影响因素及其定义 母亲因素：民族(汉族/少数民族)、户口(北京/外省市)、分娩年龄(<35岁为正常年龄分娩/≥35岁高龄分娩)、分娩方式(阴道产/剖宫产)，婴儿因素：性别(男/女)、胎龄(出生孕周<37周为早产儿，≥37周且<42周为正常产儿)、出生体重(<2 500 g为低出生体重，≥2 500 g且<4 000 g为正常出生体重)。

1.6 发育筛查工具及结果判断标准 本研究采用DDST量表-中文版评估儿童的发育状况[11]。①异常：≥2个能区中迟缓≥2项；或1个能区中迟缓≥2项，并且≥1个能区中有1项迟缓及同区切年龄线的项目均未通过。②可疑：1个能区中迟缓≥2项；或≥1个能区中有1项迟缓，并且同区切年龄线的项目均未通过。③无法解释：当儿童不合作项目太多，导致结果无法正确评定。④正常：无上述情况的儿童。

1.7 DDST评估的质量控制 本研究中8～10月龄时进行的DDST筛查由北京市通州区社区卫生服务中心和医院保健科的医生评估，北京市妇幼保健院定期对其进行培训和考核，包括DDST操作、信息管理。

1.8 分组 本研究将DDST筛查结果为“异常”和“可疑”的儿童归入病例组(发育迟缓)；将DDST筛查结果为“正常”的儿童归入对照组。

1.9 主要暴露因素的测量方法 ①出生体重的测量：刚娩出的新生儿在擦拭身体、处理脐带后，取卧位放于已校正零点的电子体重计上称重(称重时新生儿不能接触其他物体)，待数据稳定后读数，体重记录以克(g)为单位，保留至整数。②出生孕周的计算：出生孕周=(儿童出生日期-产妇末次月经日期)/7。如果孕妇末次月经时间不清楚或月经周期不规律，则根据临床超声测量估计孕周[12]。产科护士负责出生体重的测量、记录以及数据上传；出生孕周的计算由产科医生记载在病历中。

1.10 统计学分析 采用SPSS 24.0对数据进行整理和分析。采用构成比(%)描述病例组和对照组的基本情况，两组间比较采用卡方检验。采用线性趋势卡方检验探索出生孕周、出生体重的增长与儿童早期发育之间的联系。采用单因素和多因素logistic回归模型探索早产与低出生体重因素对婴儿发育的可能影响。采用相加模型和相乘模型，分别检验两个因素是否存在相加交互作用和相乘交互作用。先用相加模型，用Andersson等[13]编制的Excel软件分析早产与低出生体重对儿童发育影响的相加交互作用，相加交互超额相对危险度RERI=RR11-RR10-RR01+ 1，RERI的绝对值越大，因素间的交互作用越强，若95%CI包括0，则无交互作用；交互作用归因比例AP= (RR11-RR10-RR01+ 1) /RR11，AP绝对值越大，则两因素的交互作用越强，若95%CI包括0，则无交互作用；交互效应指数S= (RR11- 1) / [(RR10- 1) + (RR01- 1)]，S>1，说明两因素具有正相加交互作用，两因素同时存在时效应增强，若95%CI包括1，则无交互作用；再采用相乘模型，运用多因素logistic回归分析早产和低出生体重因素对儿童发育的相乘交互作用。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 符合本文纳入标准24 741名婴儿数据， DDST筛查结果为“无法解释”4名，胎龄≥42周或出生体重≥4 000 g 2 282名，22 455,名婴儿数据进入本文分析。22 455名婴儿分别来自北京市通州区4所医院的保健科和17所下辖的社区卫生服务中心。其中，来自医院保健科5 678名婴儿(25.3%)，来自社区卫生服务中心16 777名婴儿。22 455名婴儿中，男∶女=1∶0.97；病例组585名婴儿(2.6%)，对照组21 870名婴儿。表1显示，病例组男婴、早产儿和低出生体重儿占比与对照组差异均有统计学意义(χ2分别为13.865、121.707和124.821，P均<0.001)。

2.2 婴儿发育影响的多因素分析 将表1中母亲因素(民族、户口、高龄分娩、分娩方式)和婴儿因素(性别、早产、低出生体重)均作为多因素分析模型的变量，控制了母亲因素中的民族、户口、高龄分娩、分娩方式和婴儿性别，早产儿和低出生体重儿是8～10月龄婴儿DDST筛查结果可疑/异常的危险因素，调整OR分别为2.20(95%CI：1.60～3.03)和2.30(95%CI：1.61～3.29)，详见表2。

表1 病例组和对照组基本特征的分布情况

表2 早产与低出生体重对婴儿发育的多因素分析

注 表2中包含了所有单因素分析显著的因素(母亲户口、婴儿性别、早产、低出生体重)的单因素和多因素分析的结果。自变量赋值为：汉族=0，少数民族=1；北京=0，外省市=1； <35岁=0，≥35岁=1；阴道产=0，剖宫产=1；女婴=0，男婴=1；出生孕周≥37周且<42周=0，<37周=1；出生体重≥2 500 g且<4 000 g =0，<2 500 g= 1；因变量赋值为：发育正常=0，发育迟缓=1

2.3 病例组婴儿出生孕周和出生体重变化的趋势 图1A显示，随着出生孕周的增大，婴儿在8～10月龄时DDST筛查可疑/异常的比例呈现降低趋势，差异有统计学意义(趋势χ2= 236.7，P<0.001)；图1B显示，随着出生体重的增加，婴儿在8～10月龄时DDST筛查可疑/异常的比例呈现降低趋势，差异有统计学意义(趋势χ2=220.0，P<0.001)。

图1儿童发育迟缓率随出生孕周/出生体重变化的趋势

2.4 早产与低出生体重婴儿发育的交互作用分析 多因素logistic回归分析显示，在8～10月龄时进行DDST筛查，与非早产且非低出生体重的婴儿相比，非低出生体重的早产儿出现DDST筛查可疑/异常的风险是2.00倍(OR：2.00，95%CI：1.36～2.93)，非早产的低出生体重儿出现DDST结果可疑/异常的风险是1.79倍(OR：1.79，95%CI：0.94～3.39)，而早产和低出生体重两个因素同时存在时，婴儿出现可疑/异常的风险增加到5.33倍(OR：5.33，95%CI：3.97～7.14)(表3)。相加交互作用分析显示，早产与低出生体重同时存在时，婴儿出现发育迟缓的风险大于其独立存在时的风险之和(RERI=2.55，95%CI：0.54～4.55)，且早产与低出生体重对通州区8～10月龄婴儿出现发育迟缓存在正向相加交互作用(S=2.43，95%CI：1.05～5.61)。相乘交互作用分析并未发现早产儿与低出生体重因素对通州区8～10月龄婴儿的发育情况存在相乘交互作用(OR=1.50，95%CI：0.68～3.30)。

表3 早产与低出生体重因素对通州区8～10月龄婴儿发育的交互作用分析

3 讨论

本研究发现，早产与低出生体重因素对婴儿发育的影响存在相加交互作用，且早产合并低出生体重婴儿的DDST筛查可疑/异常的风险，有47.8%来源于婴儿同时具备这两个因素所导致的交互作用。虽然有不少研究指出，即便是健康的晚期早产儿，其早期发育迟缓的风险也会显著增加，但也有研究发现，早产儿在婴幼儿期的身体发育、运动发育和智力发育方面未必一定比足月儿差，出生体重较低是影响其早期发育情况的危险因素[14-16]。有研究指出，从宫内到宫外的过早转变所导致的对大脑发育的破坏是早产儿容易出现发育迟缓的重要因素，健康的早产儿与足月儿脑成熟的情况也存在显著差异，早产儿的灰质和白质的分化与髓鞘的形成都较少[17, 18]。早产儿的脑室周围白质对灌注相关损伤极为敏感，白质的神经脉管系统发育不成熟导致自我调节血流能力差，使其相较于足月儿在缺血缺氧、呼吸暂停等情况下的脑损伤会选择性发生在脑白质，这种特有的脑白质损伤现象是导致早产儿神经发育受损的重要因素之一[19]。而相较于正常出生体重儿，低出生体重儿的皮下脂肪少、保温能力差、呼吸功能和代谢功能均较差，更不易抵御外界不利因素的刺激，一旦其合并早产时，由于早产儿先天发育的不成熟、低出生体重儿的重要器官功能较差，两者更易相互促进，增加婴儿出现特定区域脑损伤的可能性和程度，从而导致婴儿发育迟缓的发生。

目前国内外相关研究常将早产和低出生体重因素并列进行分析，不太关注早产因素合并低出生体重因素对儿童发育结局的正交互影响。同时具有这两个高危因素的儿童在婴儿期和远期出现发育问题的风险会更高[10, 20]。随着医疗技术的不断进步，早产儿/低出生体重儿的存活率逐年上升，尤其是那些极低出生体重儿或是早期早产儿的存活率，这些高危婴儿往往在存活后会进一步面临后续的长期发育问题[21]。许多研究已指出，对早产儿/低出生体重儿进行早期、系统、全方位的干预可明显改善其发育结局[22]，这是由于婴幼儿的神经系统仍具有良好的可塑性和反应性，如果能早期识别其发育情况，就能尽早做出针对性的刺激和干预，以尽可能地提高这些高危儿童在未来的发育潜力[1]。提高早产儿/低出生体重儿救治水平的同时，也需密切关注早产儿/低出生体重儿的早期发育问题，对于出院后的早产儿/低出生体重儿的发育情况应持续追踪，进行长期随访和评估，以便及时采取积极有效的干预措施。同时，鉴于相加交互作用所指示的早产与低出生体重因素对发育迟缓可能存在生物学意义上的协同效应，对于早产合并低出生体重的婴儿，更需要给予特别关注和积极干预。

本研究的不足和局限性：①基于电子信息系统的现有资料，为回顾性研究，可能某些潜在的混杂因素由于未收集而不能被纳入，比如母亲精神状况、父母受教育程度、父母每天与儿童的相处时长等，这也许会对多因素分析的结果造成一定影响；②采用DDST筛查量表判断儿童是否存在发育迟缓，但该方法为筛查手段，不能作为临床确诊的依据；③本次分析剔除了部分不符合纳入标准的样本，可能会对结果造成一定影响。