围绝经期综合征肝郁证与雌激素及受体相关性探讨

叶 晟 ，蔡锦松 ，陈锦团 ，朱 龙

（1.福建中医药大学中医证研究基地，福建 福州 350122；2.福建中医药大学中西医结合学院，福建 福州 350122）

妇女处于绝经期前后，性激素分泌不断减少进而出现的一系列身体不适症状，称之为围绝经期综合 征 （peirmenopausal period syndrome，MPS）， 症 状包括阵发性发作的烘热、汗出，伴头晕、耳鸣、心悸或月经紊乱等症状。目前对本病的发病机制尚不明确，主流观点认为是由于机体卵巢功能减退，雌激素、孕激素分泌水平降低所致。雌激素是女性重要的内分泌激素，靶器官众多，当其分泌水平下降后必然会影响组织器官的正常生理功能，严重时还会引发组织形态学的异常，进而导致围绝经期综合征。相关研究表明围绝经期综合征除了会表现为激素水平的异常，还会伴有神经递质的变化以及免疫功能的异常，进而表现为内氧自由基、血管舒张因子的变化，由此可见围绝经期综合征的发病机制错综复杂，相关影响因素众多。而中医认为本病基本病机主要为肾虚肝郁，本文试从中医理论探讨围绝经期综合征与雌激素及其受体的相关性。

1 中医关于围绝经期综合征的病因病机认识

1.1 肾虚是围绝经期综合征的生理基础 《黄帝内经》提出女子年近七七之际，会出现任脉虚衰，导致天癸衰竭，然后出现无法生育的现象，阐释了女性围绝经期的生理病理特点为肾气虚衰。近代医家也普遍认为该病发生之根本在于肾虚。罗元恺教授［1］认为围绝经期综合征发于女性绝经期前后，发病根本在肾气亏虚，冲任不调，天癸枯竭，阴精不足，从而出现肾阴肾阳的失衡状态，进而导致脏腑功能失常，强调肾虚在围绝经期当中的重要地位。杨敏等［2］研究证实本病发病根本在于雌激素水平下降，二者具有一定的对应关系。唐苾芯等［3］运用滋阴补肾法治疗围绝经期综合征，发现既能改善围绝经期的症状，还能使血液中雌激素水平显著升高，同时FSH的值降低，从治疗层面上说明了肾虚理论在围绝经期中的重要性。而现代医学采用激素补充疗法提高雌激素水平，从而改善临床症状，也肯定了补肾法在围绝经期综合征的治疗作用。

综上所述，女性围绝经期综合征最主要的生理变化是雌激素水平下降，该生理特点与中医的肾虚证具有一定相关性，中医通过补肾填精的方法可以改善症状并提升雌激素水平。

1.2 肝郁是围绝经期综合征的重要发病病机 大多数的围绝经期综合征患者除了表现为肾虚的外在症候，还存在不同程度的焦虑状态，患者常伴有心理的变化，对外界各方面的刺激较为敏感，易受到社会、生活、工作等外界压力的干扰，产生不同程度的心理问题，以忧郁、焦虑和紧张为主要表现。中医理论认为“女子以肝为先天”，气机不畅则肝失疏泄，肝血不养，加重气机逆乱，导致气血失调，进而发为诸病，由此可见妇科诸疾与肝气的疏泄密切相关，女性情志不畅所引发的疾病多可归咎于此。《灵枢·天年》指出：“五十岁，肝气始衰，肝叶始薄。”指出了肝气虚衰的时间，而这一时间与女性肾气衰败，发为围绝经期诸症的时间相契合，这表明肝气衰与围绝经期症候之间存在一定的关联性。李灿东教授［4－5］运用证素辨证法研究 200例围绝经期综合征患者，结果表明肾虚是该病发生之本，肝郁为发病的重要原因，即肾虚与肝郁之间存在一定关联，许多研究人员对此观点表示赞同。杨敏等［2］共纳入243例围绝经期综合征患者作为研究对象，运用辨证论治的思维判断病性，结果表明该病以阴虚气滞为主，可兼有气血亏虚、湿热蕴结，但病位主要位于肝肾。这说明本病的基本病机特点是虚实夹杂，肝与肾在围绝经期综合征的发病中起着重要的作用。 姜坤［6］推崇“人之衰老，肝为先导”之说，即肾为围绝经期综合征的发病之本，而病变发展多归咎

于肝，且伴随整个发病过程的始末。辛意等［7］运用流行病学调查的方法，对1 582例围绝经期综合征患者进行病位和病性的提取，结果表明最常见的证型为肾阴虚证，其次为肝气郁结证和肾阴阳两虚证，由此可见该病的病位主要在于肝肾。刘永胜［8］在临床中发现：妇女绝经前后的疾病，与肝郁密切相关，病机主要是肾虚肝郁。张晓艳［9］认为本病当责之于肾虚，发病关键在于肝实，二者相互影响，早期以虚证为主，后期可形成虚实夹杂证。综上所述，围绝经期综合征的病位不单单在肾，还与肝息息相关，其病位主要在肝肾二脏，基本病因乃肾虚肝郁，其中肾虚为本，肝郁为发病的重要环节。中医理论认为肝肾二脏同居下焦，精血同源，生理上相互协同。水能涵木，防止肝风内动，内竭津液；肾水不足，水不涵木，故致肝阳上亢，肝气疏泄失调；肝气过强则侮母，进而加重肾水耗竭。故临床上围绝经期综合征患者常表现为性情急躁易怒，易与家人发生口角，以及月经紊乱等；同时，围绝经期综合征女性在一段时间后，症状常常出现不同程度的自限性缓解，这种自行缓解极有可能是与情绪的自我调节相关。

2 围绝经期综合征与性激素及其受体的关系

2.1 肾虚肝郁证与性激素的相关性 近年来，有关围绝经期性激素与情志疾病相关性的研究较多，如有研究显示：绝经期雌激素变化后可导致神经递质发生变化，进而引发典型神经症状，且雌二醇的降低还容易增加女性情绪障碍的发病风险。雌激素的起伏变化也会加剧抑郁症的病情发展，进而导致女性出现一过性的精神障碍。相关研究表明约有95%妇女会在出现雌激素异常波动时出现情绪的异常波动，具体表现为烦躁、抑郁、负面情绪加重等，这说明雌激素水平与情绪状态相互影响。严炜［10］纳入5种不同证型的的围绝经期综合征患者，每种证型各30例，证型包括肝肾阴虚、阴虚肝旺、脾肾阳虚、阴虚内热和阴虚精亏，完成分组后分别测定各组患者促卵泡生成素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）及血清睾酮（T）。结果显示：阴虚肝旺型的LH、LH／FSH比值明显高于其他证型组，这表明阴虚肝旺患者的雌激素水平明显低于其他证型。 杨敏教授［11-12］研究显示：肝、气滞证素与FSH／LH呈正相关，提示在气机郁结状态下，下丘脑-垂体-卵巢轴功能可能出现紊乱，肝郁也可能影响卵巢功能，导致卵巢逐渐衰退。综上所述，E2降低、FSH与LH升高是围绝经期综合征肾虚、肝郁的病理生理学基础之一。梁文娜［13］共纳入243例围绝经期综合征患者，通过辨证分析发现：该病的核心病机为肝气郁结，且当肝气郁结较甚时E2水平将明显下降，FSH／LH 将明显升高。俞洁［14］通过 459例围绝经期患者研究发现围绝经期综合征在肝郁的基础上，若兼杂不同的病位病性证素也会引起其常见症状的变化。围绝经期综合征肝郁病位及肾时，病情已相对较重，雌激素下降得更为明显，因此由雌激素降低带来的特征性症状如潮热、汗出更多见。由此可见女性雌激素的下降不仅与肾虚证相关，还与中医的肝存在相关性。在肾虚的基础上，肝气疏泄太过，加剧了人体的消耗，加速了雌激素的下降速率。

综上所述，围绝经期综合征患者肝肾功能的失调与雌激素水平均存在一定相关性，肝主疏泄、肾主藏精在生物学机制上得到了验证。但肝主疏泄如何影响人体雌激素水平，其具体的作用机制尚不明确。

2.2 肝郁证与雌激素受体的关系 雌激素是介导人体多种生物效应的重要物质，且在围绝经期综合征患者的发病过程中会发生明显变化。陈春萍［15］研究发现：雌激素可以作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴，改变情绪性行为，且情绪行为同时受到雌激素受体的调节，所以雌激素受体基因的转录也是情绪性行为的重要影响因素。而雌激素受体是雌激素发挥作用的重要节点，其通过受体作用于神经元进而影响神经递质的释放，产生各种神经精神症状。近年来围绝经期综合征的临床研究和动物模型实验研究结果均显示在发病过程中患者雌激素的降低与ER水平的降低具有高度一致性。而ER包括ERα和ERβ两种亚型，且均具有表达功能，可与雌激素结合发生生物学效应，因此具有染色体的作用［16］。通过对比研究发现雌激素在干预、影响个体情绪性行为时与ERβ的影响关联更为密切，与ERα的关联度并不高。动物实验结果表明：敲除纯合子雌性小鼠体内的ERβ基因后小鼠表现出明显的焦虑、抑郁现象，但给予雌激素治疗干预后，这种情绪行为并未有效缓解［17］。其他得动物实验研究也表明：切除卵巢后的小鼠，其体内的雌激素水平呈进行性下降，且这一过程不可逆转，但雌激素受体的低表达状态却可以被逆转，即早期雌激素受体与雌激素的变化呈现出高度一致性，但后期雌激素受体的表达会逐步回升至正常水平。

围绝经期患者的临床症状在发病过后可出现一定的自限性恢复，但中医认为肾虚证症候应随着年龄增加随之加重，不存在自我调整的可能性。因此病情的自限性恢复极有可能与肝的疏泄功能调整息息相关，而雌激素受体也存在着自我调节的特点，因此围绝经期综合征肝郁与雌激素及其受体可能存在一定相关性，尤其是ERβ受体。综上，围绝经期综合征的发生，在生物学机制上，很可能与雌激素水平的波动导致雌激素受体的变化有关。

3 小 结

围绝经期综合征为妇科临床常见病种，中医药在治疗本病方面积累了丰富的临床经验，但目前关于本病的发病机制尚未明确，中医文献报道多为小样本研究、疗效对照、个人经验总结，尚缺乏系统的中医病机相关研究和循证医学证据。本文通过梳理相关文献，发现肾虚与性激素之间的相关关系较为明确，并探讨中医肝郁证可能与雌激素受体存在密切关系，但还需进一步验证。今后应进一步采用现代的科学研究方法，探索围绝经期综合征证型与生物学机制的相关性，为中医的治疗提供可靠依据。