唑来膦酸治疗COPD患者骨质疏松症的疗效及对肺功能影响的分析

袁红 李俊 翁育清 欧阳剑锋

珠海市人民医院呼吸科，广东 珠海 519000

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以呼吸功能障碍、气流不完全可逆受限，呈进行性发展的老年疾患，而骨质疏松症已被广泛认为是COPD的主要并发症，有研究显示COPD患者有20%～58%并发骨质疏松[1], 特别是中、重度COPD患者[2]。目前关于绝经后骨质疏松的研究报道很多，却忽视了COPD合并骨质疏松的抗骨质疏松治疗。唑来膦酸可激活成骨细胞增加骨量，抑制破骨吸收溶解，从而来改善骨质疏松。为了探讨唑来膦酸对合并COPD的骨质疏松症患者的疗效，我们对52例合并骨质疏松症的COPD患者使用唑来膦酸治疗，现报道如下。

1 材料和方法

1.1 资料

选择我院呼吸科及骨科2016年4月至2018年1月期间收治的52例患者为研究对象。男，18例,女，34例；年龄53～85 岁,平均(61.4 ±3.2)岁。患者均行肺功能检查符合COPD诊断，肺功能测定均为阻塞性通气功能障碍，其中FEV1(第1秒钟用力呼气容积)为(1.21±0.38)L、FEV1占预计值的百分比为(47.3 7±14.8)%、FEV1/FVC(用力呼气容积)<70%(60.1±6.4)。患者同时行骨密度测定，并根据WHO诊断标准以T值≤-2.5确诊为骨质疏松。纳入标准：①符合慢性阻塞性肺疾病诊治标准[3]；②根据WHO诊断标准，影像学及骨密度检查确诊为骨质疏松症；③临床表现以自发性全身疼痛及轻微活动骨折病史；④无脊髓及神经根受损。排除标准：①需要机械通气的COPD患者；②病理性骨折患者；③严重的内分泌疾病、代谢性疾病者；④严重肝肾疾病者；⑤对唑来膦酸过敏者；⑥治疗期间未规律治疗，中途退出者。

1.2 治疗方法

病人常规予钙尔奇D(600 mg/d)，骨化三醇(0.25μg/d)药物治疗基础上，予以静脉唑来膦酸5 mg(Novartis Pharma Stein AG，规格：100 mL/5 mg)滴注，治疗后让患者多饮水，监测输注过程的不良反应。

1.3 观察指标

1.3.1视觉模拟评分法(visual analogue scale/score，VAS)：患者治疗前及治疗后1年，采用VAS评估，根据结果予以临床治疗效果评价。

1.3.2活动能力评分[4]：活动能力评分1 分；行动无明显困难；2 分：行走有困难(需帮助)；3 分：需使用轮椅或只能坐立；4 分：被迫卧床。

1.3.3骨密度：患者治疗前、治疗12个月后，采用法国Medilink公司生产的XR-600双能X线骨密度仪，测量部位包含腰椎正位(L2-4)和右股骨颈的骨密度(BMD)。

1.3.4肺功能：治疗前、治疗后12个月，采用美国Medgraphics公司生产的ULTIMA肺功能测定仪，测定各项肺功能指标：肺活量(VC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1占预计值的百分比(FEV1%)、1秒率(FEV1/FVC%)。

1.3.5骨代谢标志物：血磷(Ca)、血钙(P)、血清骨钙素(BGP)、骨源性碱性膦酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)、晨尿游离脱氧吡啶啉排泄率(Dpd/Cr)。治疗期间的血、肝肾功改变及不良反应也同时记录。

1.4统计学处理

采用SPSS19.0统计软件进行数据分析。治疗前后的计量资料的比较应用配对样本t检验，P<0. 05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 疼痛评分、活动能力及骨密度

从表1可以看出，患者治疗1年后VAS分值显著低于治疗前，腰椎及股骨颈骨密度(BMD)高于治疗前，活动能力评分较治疗前降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 患者治疗前后VAS评分、BMD变化、活动能力评分Table 1 VAS score, BMD change, and mobility score before and after the treatment

2.2 肺功能的评价

治疗1年后复查肺功能结果，FEV1及FEV1%有显著提高，差异具有统计学意义(P<0.05)，而FEVl/FVC%也有升高，但与治疗前相比差异无显著性(P>0.05)。见表2。

表2 治疗前后患者肺功能变化Table 2 The change of pulmonary function before and after the treatment

2.3 相关性分析

随着肺活量VC的改善，我们发现VAS分值也呈下降趋势，两者呈负相关(r=-0. 725，P< 0. 05)，活动能力评分与VC(r=-0. 725，P< 0.05)则呈负弱相关，但VAS 评分与FEV1%无显著相关性(r=0.216，P>0.05)。

治疗前COPD患者的肺功能与骨密度的相关分析显示，FEV1与腰椎间呈弱正相关，r值为0.216 (P<0.05)，FEVl%、FEVl/FVC与骨密度间没有明显的相关。治疗1年后，FEVl的变化值正相关于腰椎骨密度的变化值，r值为0.534(P<0.05)。

2.4 血清ALP、血钙、血磷水平、BGP及晨尿游离脱氧吡啶啉排泄率(Dpd/Cr)的变化

治疗1年后，血钙、血磷未见明显差异，但BGP明显升高、BALP及Dpd/Cr水平值均下降，差异有显著性(P<0.05)。

表3 治疗前后血清骨代谢物水平的变化Table 3 Changes of in serum levels of bone metabolites before and after the treatment

3 讨论

本研究选取52例COPD合并骨质疏松症患者，应用唑来膦酸及协调钙剂治疗，治疗时间为1年。经过治疗后，观察患者前后骨密度、疼痛及活动能力评分、肺功能及血钙、血磷水平、BGP、BALP及晨尿游离脱氧吡啶啉排泄率(Dpd/Cr)的变化。结果显示患者治疗后，骨密度显著提高，同时BGP升高，BALP和Dpd/Cr值均明显降低，肺功能较前改善，而且VAS评分降低，其中治疗后VC、FEV1，FEV1%改善，FEV1变化值与腰椎MBD变化值之间呈正相关，结合临床，说明骨量的增高，提高了患者日常生活能力，因而肺功能也得到进一步改善，这些均说明唑来膦酸对COPD患者骨质疏松的治疗是有效和必要的。

作为老年人高发的疾病，COPD与骨质疏松症之间相互关联，COPD患者常因为机体缺氧及较差的运动能力，使得骨质量下降出现骨质疏松，而骨质疏松症也被确定是COPD的主要并发症[5]。某些细胞因子，如肿瘤坏死椅子-α、IL-6、IL-8等，可使破骨细胞增殖分化受到激发，在骨重塑及代谢中扮演了重要角色，而COPD存在的全身慢性炎症却影响这这些细胞因子[6]。COPD患者中常广泛应用糖皮质激素，糖皮质激素使用后，导致性激素分泌合成降低，甲状旁腺机能相应亢进，成骨细胞活力减少，进一步导致骨量降低；同时激素可直接增强破骨而减弱成骨作用，导致骨代谢失衡，最终导致骨密度明显减少[7-8]。目前已有研究[9]发现女性COPD患者49%可能发生椎骨骨折，激素使用者椎骨骨折发生率高达63%。

当COPD患者合并骨质疏松或发生骨折时，受限的胸廓及膈肌活动，加上本身存在的呼吸肌疲劳，导致呼吸功能进一步限制性障碍，同时由于骨折时产生的疼痛刺激，也会使得呼吸运动及咳嗽反射受抑制，最终影响了肺的通气功能[10]。本文治疗后随着疼痛减轻、活动能力增强，患者肺功能参数VC、FVC、FEV1、FEV1%明显改善，呼吸功能改善伴随VAS及活动能力评分降低反应了两者之间存在显著关联性，并在随访期间得到了进一步改善, 与文献报道基本一致[11]。

唑来膦酸作为新型的治疗骨质疏松药物，因其强大的吸附力，骨组织能够重吸收少量脱落的药物，故其只需1年1次，依从性好，而其对破骨细胞的抑制，使得骨密度得到提升[12]，并激活成骨细胞，最终达到抑制骨的破坏及溶解而增加了骨量，改善了骨质疏松[13]。Dpd/Cr是一种反映骨吸收的理想指标[14]，其变化反映了骨转换过程中的骨吸收程度。本研究中发现唑来膦酸对患者骨密度降低抑制明显，同时BGP升高，BALP和Dpd/Cr值均明显降低，这也与唑来膦酸抑制了骨溶解，减少骨破坏的原理相符。

本研究中发现43.4%患者在输注后发生发热、肌肉酸痛等反应，而文献报道的急性期不良反应可达80%[13-14]，分析原因可能是我们给予非甾体抗炎药预防，另外可能性是COPD患者机体的免疫应答受抑制，反而降低了其不良反应。

综上所述，唑来膦酸治疗不仅提高骨密度，改善骨生化指标，亦能改善患者肺功能及生活质量。针对COPD骨质疏松患者的治疗效果肯定，值得进一步推广。本研究也存在一定不足，纳入病例数少，观察时间短，因此还需要大宗病例和长时间观察来验证。